علت بیماری میتوکندریایی(کمبود اکسیژن)+درمان این عارضه

نقائص میتوکندریایی

درمان بیماریهای میتوکندریایی باالقاء کمبود اکسیژن

نقائص میتوکندریایی Disorders of Mithochondria حاصل اختلالات آنزیمها یا کمپلکسهای آنزیمی هستند که مستقیماً در ایجاد انرژی شیمیایی توسط فسفوریلاسیون اکسیداتیو شرکت می‌کنند. این موارد شامل کمپلکس پیرووات دهیدروژناز، چرخه اسید تری کربوکسیلیک، زنجیره تنفسی و آنزیم آدنوزین تری فسفات سنتاز می‌باشند.

همپوشانی قابل توجهی در بین هر یک از این نقائص با توجه به یافته‌های بالینی، پاتوفیزیولوژی و ژنتیک وجود دارد، زیرا بعضی از پروتئینها در بین چندین کمپلکس آنزیمی مشترک بوده و متابولیتهای تجمع یافته ممکن است بر روی سایر آنزیمها اثر مهاری داشته باشند.با این بخش از دلگرم همراه باشید تا با میتوکندریایی آشنا شوید.

بیماری‌های میتوکندریایی

توقف زنجیره تنفسی ناشی از کمبود اکسیژن، نقائص ژنتیکی و یا مهارکننده‌ها باعث افزایش در نسبت نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید احیاء شده به اکسید شده می‌گردد که به نوبه خود آنزیم پیرووات دهیدروژناز و سایر آنزیمهای متابولیسم واسطه‌ای از جمله چرخه اسید تری کربوکسیلیک را مهار می‌کند. نقایصی که مانع رسیدن آدنوزین تری فسفات به سلول می‌شوند بسیاری از عملکردها بویژه در اعضایی که نیاز به انرژی بالا دارند از قبیل مغز، عضله اسکلتی، قلب، کلیه یا ریه‌ها را مختل می‌کنند.

بیماران مبتلا معمولاً ترکیب معتنابهی از علائم عصبی عضلانی یا سایر علائم گرفتاری سیستمهای مختلف و مستقل عضوی را نشان می‌دهند که در پاره‌ای از اوقات توسط تظاهر اختصاصی بافتی یک نقص ژنتیکی ویژه قابل توضیح می‌باشد. سیر طبیعی بیماری متغیر است، اما در اغلب موارد سریعاً پیشرونده می‌باشد. همپوشانی علائم با ارگانیک اسیدوری مغزی نیز وجود دارد. نقائص زنجیره تنفسی در همه سنین می‌توانند تظاهر کنند. برای مثال ممکن است تکامل داخل رحمی جنین بشدت متأثر شده و منجر به بروز دیستروفی شدید و ناهنجاریهای متفاوت از جمله ناهنجاری مغزی در زمان تولد شود.

بچه‌های کوچک مبتلا در اغلب موارد از بیماری مغزی عضلانی رنج می‌برند، در صورتیکه در دوره بزرگسالی، بیماریهای عضلانی غلبه دارند. با وجود اینکه سندرمهای ویژه‌ای با یافته‌های بالینی مشخص تعیین شده‌اند، اما این سندرومها بطور مطلق قابل تفکیک نیستند، زیرا الگوی گرفتاری اعضاء مبتلا ممکن است تغییر کند و اساس مولکولی این بیماریها ناهمگن و واجد همپوشانی است. اگر چه در اغلب موارد علائم این بیماریها پیشرونده می‌باشند، این امکان نیز وجود دارد که علائم برای دوره‌های زمانی طولانی نسبتاً ثابت باقی بمانند.

میتوکندری ها ژنوم خاص خود را دارند که به صورت یک ملکول DNA حلقوی دو رشته ای می باشد . کروموزوم میتوکندری انسان دارای 37 ژن ( 16569 جفت باز ) شامل 13 ژن کد کننده زیر واحدهای موجود در پروتئین های زنجیره تنفس هستند ژن باقی مانده ملکول های rRNA و tRNA مورد نیاز برای ماشین سنتز پروتئین در میتوکندری را کد می کنند . اکثریت قریب به اتفاق پروتئین های میتوکندریایی ، حدود 900 نوع مختلف ، توسط ژن های موجود در هسته کد شده ، بر روی ریبوزوم های سیتوپلاسمی ترجمه می شوند و بعد از ترجمه به داخل میتوکندری انتقال می یابند . وجود DNA میتوکندریایی ، ریبوزوم ها و ملکول های tRNA ، از فرضیه منشاء درون همزیستی میتوکندری ها حمایت می کند .

علاوه بر همانند سازی DNA وRNA سازی ، پروتئین سازی هم در میتوکندری صورت می‌گیرد. این فرایند توسط آنزیم ها و ملکول های خاص خود اندامک صورت می‌گیرد. جایگاه DNA در ماده زمینه میتوکندری و بعضی مواقع چسبیده به غشای داخلی میتوکندری است. ژنوم میتوکندری در پستانداران حدود 510 برابر کوچکتر از ژنوم هسته‌ای است. جهش های رخداده در DNA میتوکندر یایی در سرتاسر عمر موجود زنده تجمع می یابند : تجمع جهش‌ها در ژن‌های میتوکندری طی چندین دهه ممکن است در پیر شدن، اختلالات دژنراتیو و سرطان نقش داشته باشند .

زنجیر تنفس تولید کننده اصلی گونه های واکنشگر اکسیژن ( Reactive oxygenspecies ) یا ROS در سلول ها هستند ، لذا محتویات میتوکندری ها ، شامل ژنوم میتوکندری ، از بیش ترین تماس با ROS و آسیب ناشی از آن رنج می برند به علاوه ، سیستم همانندسازی DNA میتوکندریایی نسبت به سیستم هسته ای ، اثر کمتری در تصحیح غلط های حاصل از همانند سازی و ترمیم آسیب DNA دارد .در نتیجه این دو عامل ، طی زمان ، نقص هایی در mtDNA بوجود می آید . طبق یک تئوری ، این تجمع تدریجی نقص ها با افزایش سن ، علت اصلی بسیاری از نشانه های افزایش سن هستند که برای مثال شامل ضعف پیشرونده عضله اسکلتی و قلب می باشد .

با افزایش درصد میتوکندری‌های معیوب، ظرفیت تولید انرژی کم می‌شود تا جایی که در یک حد آستانه‌ای دیگر سلول نمی‌تواند به طور مناسبی عمل کند . با نقصان در تنفس سلولی نه تنها تغییر و تبدیلات انرژی کاهش می‌یابد بلکه احتمال این که گونه‌های فعال اکسیژن نیز ایجاد شوند افزایش می‌یابد. ]یک ویژگی بی همتای وراثت میتوکندریایی ، تنوع در میان سلول های مجزا و بین یک ارگانیسم و ارگانیسم دیگر به دلیل اثرات یک جهش mtDNA است .یک سلول معمولی حاوی صدها یا هزاران میتوکندری است که هر کدام نسخه ژنومی خود را دارد .

برخی جهش ها در ژنوم میتوکندریایی سبب بیماری می شوند :

عملکرد ناصحیح میتوکندری به عنوان اندامکی که در متابولیسم انرژی نقش بسیار مهمی دارد می‌تواند به شرایط پاتولوژیک منجر شود. تعداد رو به افزایشی از بیماری های انسانی ، ناشی از جهش هایی در ژن میتوکندریایی هستند که ظرفیت سلول را در تولید ATP کاهش می دهند . برخی از انواع بافت ها و سلول ها ( نورون ها ، سلول های عضلانی عضله اسکلتی و قلب و سلول های بتا پانکراس ) در مقایسه با بافت ها یا سلول های دیگر ، تحمل کمتری نسبت به کاهش تولید ATP دارند و به همین دلیل تحت تاثیرجهش در پروتئین های میتوکندریایی قرار می گیرند .

گروهی از بیماری های ژنتیکی تحت عنوان آنسفالومیوپاتی های میتوکندریایی می باشند که اساسا بر روی مغز و عضله اسکلتی اثر می گذارند . این بیماری ها همیشه از طریق مادر منتقل می شوند ، زیرا ، یک رویان در حال نمو تمامی میتوکندری های خود را از تخمک دریافت می کند .

بیماری نادر نروپاتی بینایی ارثی لبر (Lebers hereditaryoptic neuropathy ) بر روی سیستم عصبی مرکزی ، از جمله عصب بینایی ، اثر داشته و سبب از دست رفتن دو طرفه بینایی در اوایل دوران بزرگسالی می گردد . یک تغییر بازی در ژن میتوکندری یایی ND4 منجر به قرار گیری یک ریشه His به جای ریشه Arg در یکی از پلی پپتیدهای کمپلکس I می گردد ، نتیجه میتوکندری با نقص نسبی در انتقال الکترون ازNADH به اوبی کینون حاصل می باشد . هر چند این میتوکندری ها با انتقال الکترون از سوکسینات ، قادر به تولید مقداری ATP هستند ، ولی نمی توانند مقادیر کافی ATP جهت تامین متابولیسم بسیار فعال نورون ها را تولید کنند . یکی از نتایج حاصل، آسیب عصب بینایی است که منجر به کوری می گردد .

تغییر بازی دیگر در ژن میتوکندریایی سیتوکروم b ، جزئی از کمپلکس III ، نیز منجر به تولید LHON می شود ، این موضوع نشان می دهد که این بیماری به واسطه کاهش عمومی در فعالیت میتوکندری حاصل شده و ناشی از یک نقص اختصاصی در انتقال الکترون از کمپلکس I نیست . جهشی ( در ATP6 ) که بر روی منفذ پروتونی موجود در ATP سنتتاز اثر می کند ، منجر به کاهش میزان سنتز ATP می شود ، در حالی که زنجیر تنفس سالم می ماند0 استرس اکسیداتیو ناشی از تداوم جریان الکترون ها از NADH سبب افزایش تولید ROS و آسیب میتوکندری ها توسط ROS می شود و آسیب ROS به میتوکندری ها همراه با ایجاد یک چرخه معیوب می باشد .

نیمی از افراد مبتلا به این ژن جهش یافته ظرف چند روز تا چند ماه بعد از تولد فوت می کنند . بافت‌هایی نظیر سیستم عصبی و قلب که شدیداً به فسفریلاسیون اکسایشی وابسته هستند نسبت به جهش در DNA میتوکندریایی آسیب پذیرتر هستند. همچنین کمبود میتوکندری‌ها اختلاف کارکرد عضلانیدرپیخواهد داشت. بیماری صرع میوکلونیک و فیبر خشن – قرمز (Myoclonic epilepsyand ragged – red fiber disease ) یا (MERRF) ناشی از جهشی در ژن میتوکندریایی است که یک tRNA اختصاصی را برای لیزین (tRNA ) کد می کند . این بیماری که با تکان های شدید غیر قابل کنترل عضلانی مشخص می گردد ، حاصل تولید ناقص چندین پروتئینی است که با استفاده از ملکول های tRNA میتوکندریایی سنتز می شوند .

فیبرهای عضله اسکلتی مبتلایان به MERRF میتوکندریایی شکل غیر طبیعی دارند که گاهی دارای ساختمان های پارا کریستالی هستند . معتقدند جهش های دیگر در ژن های میتوکندری ، مسئول ضعف عضلانی پیشرونده در میوپاتی میتوکندریایی و همچنین مسئول بزرگی و زوال عضله قلب ( کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک ) می باشند . بر اساس یک فرضیه در مورد تغییرات پیشرونده که همراه با افزایش سن مشاهده می گردند ، تجمع جهش ها در DNA میتوکندریایی در اثر تماس DNA با عوامل آسیب رسان در سراسر عمر ، نظیر O2- ، منجر به پیدایش میتوکندری هایی می گردد که قادر به تامین مقادیر کافی ATP برای فعالیت طبیعی سلول نخواهند بود .

بیماری های میتوکندریایی همچنین می توانند از جهش هایی در هر کدام از 900 ژن هسته ای کد کننده پروتئین های میتوکندریایی حاصل شوند . بیماری‌های میتوکندری ارثی یا اکتسابی هستند گرچه به ندرت مشاهده می‌شود که بر اثر جهش‌های خودبخودی در نمو اولیه رویان ایجاد شوند دو الگوی متداول توارث بیماری‌های میتوکندری Maternal (mitochondrial)یا Mendelian است. زمانی که توارث از نوع مندلی است نقصی در ژن‌های کروموزوم هسته وجود دارد و زمانی که توارث از نوع میتوکندریایی است بیماری نتیجه‌ی نقص در ژن میتوکندری است و فقط می‌تواند از مادر به کودک، انتقال یابد. شدت اختلالات در بیماری‌های میتوکندریایی از کمترین علائم تا مرگ تغییر می‌کند .

دانشمندان دانشگاه Yale بر روی یک جهش خاص DNA میتوکندری که باعث ناشنوایی ارثی می شود متمرکز شده اند. این جهش در ژن کد کننده RNA درریبوزوم میتوکندری، که تولید کننده پروتئین های مورد نیاز برای تنفس سلولی است رخ می دهد. محققان دریافتند که رده های سلولی حاوی این جهش مستعد ابتلا به مرگ سلولی مسقیما نه به علت جهش بلکه بیشتربه دلیل افزایش تغییرات شیمیایی طبیعی RNA تحت عنوان متیلاسیون که تنظیم کننده مونتاژ ریبوزوم است می باشند .

خواهشمندیم اگر سوال یا نکته‌ای برای مطلب بیماریهای میتوکندریایی

در ذهن شما باقی مانده است، آن‌را در قسمت نظرات با ما و سایر کاربران به اشتراک بگذارید.

----------------------------------------------------------------------------------------

مجله اینترنتی دلگرم

مرجان امینی