با وجود مرتبت رفیع شیخ‌علی خان در دربار شاه عباس دوم، روزگار واقعی درخشش و بزرگی او در دوره سلطنت شاه سلیمان آغاز شد. اما از بد روزگار ایام سر برآوردن این دولتمرد شریف و با کفایت با سال‌های ضعف و انحطاط صفویان همراه بود. عوامل متعدد داخلی و خارجی نوادگان شیخ صفی را در سراشیبی سقوط قرار داده و فراست، دانش و توانایی‌های امثال خان زنگنه نمی‌توانست در مقابل ابر بحران‌های ریشه‌دار موجود، از دولت و رعیت محافظت کند. بااین همه تردیدی نیست که در صورت فقدان چنین دولتمرد توانمندی، مسیر سقوط و زوال ایران عهد صفوی با شیب به مراتب تندتر و اندوه بارتری طی می‌شد.
علی خان در 1079ق و دو سال بعد از به تخت نشستن شاه سلیمان به صدر اعظمی رسید. اوضاع چنان بود که منجمان از سقوط قریب‌الوقوع صدر اعظم و دولت مستعجل او خبر داده بودند. جولان ازبک‌ها و ایجاد آشفتگی در مرزهای شرقی و بروز ناامنی به‌دلیل ناآرامی برخی ایلات کرد در سرحدات غربی مملکت را دچار مشکلاتی جدی کرده بود. صدراعظم که هم در امور نظامی و هم در فن دیپلماسی صاحب نظر بود، به سرعت دست به‌کار شد و تا حدود زیادی آرامش و امنیت از دست رفته را برقرار کرد. به‌رغم همه این حرف‌ها مخالفتش با شراب‌خواری شاه – یا دست‌کم عدم همراهی‌اش با باده‌گساری‌های شاه– اسباب عزل از صدارت و خانه‌نشینی 14ماهه‌اش را فراهم کرد. شوربختانه حکومت ایران در کنترل پادشاهی بود که سلامت نفس، «غیرت مسوولیت» و عدم حضور دولتمردان در مجالس لهو و لعب را با برکناری و معزولی پاداش می‌داد.
وقتی جماعت حاسدان، رقبیبان و شب‌نشینان نتوانستند از عهده کار برآمده و جای خالی‌اش را ترمیم کنند، شاه سلیمان به صرافت بازگرداندن صدراعظم معزول افتاد. شیخ علی‌خان به قدرت بازگشت و در نهایت نزدیک به 15سال منصب صدارت عظمی را در یکی از دشوارترین ادوار تاریخ صفوی عهده‌دار شد. با اقتدار تمام امور داخلی و خارجی را سامان داد و توانست «نفوذ خود را در خارج از حدود تنگ وظایفش اعمال کند. تمام بزرگان و اعیان از ته دل از او می‌ترسیدند.» صدر اعظم «طبعی واهب و ذهنی صائب و همتی بلند و عقیدتی سودمند داشت... شب‌ها به جامه تبدیل در محلات گردش می‌کرد، به فقرا و ضعفا و طلبه علوم و ایتام بذل و بخشش می‌فرمود... و با عموم خلق به خوبی و راستی سلوک می‌کرد.»
شاردن -سیاح و بازرگان فرانسوی- در تشریح مشخصات و اخلاقیاتش می‌نویسد: «شخصیتی بسیار عاقل، باهوش و فوق‌العاده متفکر، مدبر و کامل العیاری [بود]...صورت و سیمایش نیز جلوه بسیار خوشی داشت. قیافه او از حیث برازندگی بی‌نظیر به نظر می‌رسید. آرامش مدام و ملایمت از چشمان روشن و رخسار ساده‌اش تجلی می‌کرد... به هیچ وجه آثار و علائم اشتغال خاطر که در قیافه اغلب وزرای اعظم مشاهده می‌شد، در صورت وی دیده نمی‌شد.
در سیمایش نشانه‌های یک اندیشه آرام و آزاد و مسلط بر خویشتن نهان بود. به‌طوری‌که اگر کسی قبلا او را نمی‌شناخت به هیچ وجه نمی‌توانست وی را مصدر مهمات و معضلات یک امپراتوری عظیم و وسیعی بداند... نه رشوه می‌گرفت و نه توصیه و تحفه می‌پذیرفت. وجودی فسادناپذیر بود و دائم در این اندیشه بود که با کاستن مخارج بیجای دربار و جلوگیری از کارهای ناشایسته بر اعتبار و قدرت و جمعیت کشور بیفزاید.»
کمپفر، پزشک و جهانگرد آلمانی که تفاوت شگفت‌انگیز شیوه سلوک پرهیزگارانه صدر اعظم با قاطبه درباریان و رجال خوش‌گذران و طماع آن روزگار را دیده بود، در توصیف رفتار منحصر به فرد او می‌نویسد: «...برعکس دیگر درباریان محاسنی خاکستری رنگ و بلند داشت و به هیچ وجه طبق رسم روز با خضاب رنگ نمی‌کرد... فقط یک زن داشت و از عیش و عشرت بیزار بود...» با دیوانیان فاسد سرآشتی و مماشات نداشت.
حاکم دائم‌الخمر تبریز را از کار بر کنار کرد و تنها پس از توبه و ترک شراب‌خواری او را به مقام سابق بازگرداند. در تلاش برای انتظام امور پروای هیچ شخصیت و مقامی را نداشت. به‌رغم دشواری‌های موجود «تا حدودی روحانیون را تحت کنترل درآورد و با اصلاح امور قضایی، حتی‌الامکان رویه قضایی روشن‌تری را بنیان نهاد.»
نفوذ کلام و قدرت تاثیرگذاری‌اش به حدی بود که بارها توانست نظرات شاه صفوی را در مهم‌ترین امور مملکتی تغییر دهد یا اصلاح کند. به دفعات مانع اجرای تصمیمات و فرامین احساسی شاه شد و به این ترتیب از معدوم شدن بی‌دلیل و شتاب‌زده بسیاری افراد جلوگیری کرد.
چنان قدرتمند بود که حکام ایالات و ولایات جز با نظر وی انتخاب نمی‌شدند. علاوه بر این انتخاب امرای نظامی نیز بر عهده او بود. در دولت صفویه که همواره دوگانه اهل قلم و اهل شمشیر به شکل آزاردهنده‌ای سبب اختلاف شده و به تشتت آرا می‌انجامید؛ ظهور یک دیوان‌سالار آگاه به فنون و تدابیر نظامی موهبتی قابل توجه و کم نظیر به‌شمار می‌آمد.
«...امور مالیه، تجارت و روابط خارجی زیر نظر شیخ علی‌خان قرار داشت و او درواقع نایب‌السلطنه ایران بود.» این در امور مالی و تجارت، صاحب برنامه و تدابیری روشن بود. مرحوم باستانی پاریزی با ذکر اصلاحات عمیق اقتصادی شیخ علی‌خان از وی به‌عنوان «امیرکبیر عصر صفوی» یاد می‌کند و می‌نویسد: «چندین‌بار به فکر اصلاح و ممیزی تیول‌ها افتاد که با مخالفت اعیان و بزرگان مواجه شد؛ ولی با وجود این... عواید تیولداران را به یک‌چهارم و حتی کمتر از آن کاهش داد.» به فرمان صدراعظم بسیاری از مخارج دربار تقلیل یافت و تعداد حقوق‌بگیران درباری از دو هزار نفر به هفتصد تن رسید. از جمله خیل عظیمی از منجمان، پیشگوها و خواب‌گزارها اخراج شدند. افزایش بی‌حساب و کتاب تعداد این قبیل آدم‌ها نشان‌دهنده استیلای خرافه‌گرایی در میان شاه و درباریان بود. کمپفر در این باب می‌نویسد: «شمار منجمان علی‌الدوام رو به افزایش است؛ درحالی‌که شمار ستارگان همچنان ثابت مانده است.»
صدراعظم حتی‌الامکان تلاش می‌کرد با استفاده از فرصت‌های موجود در دنیای دیپلماسی از منافع ایران دفاع کند. در اقدامی قابل توجه مقرری هنگفت سالانه‌ای را که به‌دلیل کمک ناوگان انگلستان در دفع شر پرتغالی‌ها وضع شده بود، قطع کرد. او بعدتر از پرداخت باج به هلندی‌ها نیز خودداری کرد. در قبال سلاطین عثمانی اما سیاست مصالحه در پیش گرفت. به اصرار فراوان فرستادگان دولت‌‌های اروپایی برای اتحاد علیه «باب عالی» وقعی ننهاد و به مفاد صلح‌نامه ذهاب پایبند باقی ماند. یک‌بار به فرستاده پادشاه سوئد گفت: «...وقایع دوره شاه‌عباس کبیر به ما می‌آموزد که چنین اتحادی خطرناک است؛ زیرا او هم با فرنگی‌ها متحد بود؛ ولی چون مسیحیان بدون اطلاع قبلی و موافقت او با ترک‌ها عهد مودت بستند او ناگزیر شد که تمام بار جنگ را یک‌تنه به دوش بکشد... اگر دولت عثمانی به ضعف دچار شده و خوار و ذلیل شده است دولت ایران حرفی ندارد؛ ولی ایران نمی‌خواهد که دولت عثمانی به کلی نابود شود و از میان برود؛ زیرا برای کشور شاهنشاهی ایران ممالکی را که سلطان عثمانی در اختیار دارد در حکم سدی مستحکم است که از هجوم سلاطین مسیحی به کشور ایران جلوگیری می‌کند.»
از دیگر صفات شیخ علی‌خان مخالفتش با ادبیات حاکم بر سیستم دیوان‌سالاری و بوروکراسی مملکت بود. دیوانیان و منشیان از یکسو برای اثبات مراتب تملق و چاپلوسی و از سوی دیگر به سبب فضل فروشی و به رخ کشیدن میزان معلومات ادبی؛ متون اداری و اسناد و مکتوبات را با نثری بسیار متکلف می‌نوشتند. این شیوه از روزگار حاکمیت ایلخانان روندی شتابنده به خود گرفته و در صعب‌ترین شکل به عصر صفویه رسید. علی‌خان که در پی ایجاد تحولی اساسی در مکاتبات دیوانی بود؛ «ملایی را چوب زد که عرایض افسران جزء توپخانه را پیچیده و مغلق و آمیخته با تعارفات بی‌حد و حصر نگاشته بود و به او گفت: صدراعظم کشور خیلی کارهای مهم‌تری دارد و وقت آن را ندارد که کار خویش را وقف کشف رمز تحریرات تو بنماید... با یک انشای ساده و روشن عرایض مردم را بنویس والا دستور خواهم داد تا دست‌هایت را ببرند.»
چنان‌که ذکر آن رفت برخی محققان شیخ علی‌خان را با میرزا تقی‌خان فراهانی مقایسه کرده‌اند. وجود برخی شباهت‌ها انکارناپذیر است. نکته قابل تامل اما تفاوت در عاقبت کار این دو دولتمرد بزرگ و با کفایت است. اگر امیر فرصت چندانی نیافت و خیلی زود قربانی دشمنان پیدا و پنهان ایران شد، شیخ علی‌خان اما آن‌قدر خوش اقبال بود که به‌رغم دشمنی حاسدان، کارشکنی بدگویان و پیشگویی خواب‌گزاران و منجمان پانزده سال بر مسند باقی ماند و در حالی در سال1101ق بدرود حیات گفت که کماکان در اوج قدرت و اعتبار بود. سرگذشتی به غایت غریب که البته با تقدیر بسیاری از مصلحان و نخبگان شریف سرزمین بلاخیز ایران متفاوت بود.
