در این میان دشمنی ایران و عثمانی فرصتی مغتنم برای حاکمان سنی مذهب ازبک فراهم می‌کرد. آنها به عادت دیرین اسلاف خویش از دل‌مشغولی‌های دولت ایران استفاده می‌کردند و مناطق شمال‌شرقی و به‌ویژه خراسان بزرگ را عرصه تاخت و تاز و قتل و غارت قرار می‌دادند. ازبک‌ها از این طریق هم ارادتشان را به عثمانی‌ها اثبات کرده و از حمایت باب عالی مطمئن می‌شدند و هم از منافع سهل‌الوصول حاصل از چپاول و به یغما بردن داشته‌های دیگران استفاده می‌کردند.
تردیدی نیست که این نبردهای طولانی، پر تکرار و درازدامن ضرباتی مهلک و جبران‌ناپذیر به مناطقی در شرق و غرب وارد و ملک و ملت را با تضییقات فراوان اقتصادی و اجتماعی مواجه می‌کرد. هزینه هنگفت تقویت و توسعه سپاه سبب خالی شدن خزانه، افزایش مالیاتها و فشار مضاعف بر مردم می‌شد. حملات ویرانگر قوای مهاجم از یکسو و اقدامات ناگزیر دفاعی از سوی دیگر به تخریب هرچه بیشتر منابع طبیعی و زیرساخت‌های مصنوع دست بشر انجامید. بسیاری از قنات‌ها و کانال‌های آبیاری که طی سال‌های دراز و به دشواری ساخته و پرداخته شده بود، از بین رفت و به دنبال آن بخش مهمی از زمین‌های کشاورزی بی‌آب ماند. تتمه زمین‌های زیر کشت یا پایمال سم ستوران می‌شد یا محصولاتش به سود قوایی که زودتر رسیده بود، ضبط می‌شد. بازسازی قنات‌ها و زهکشی زمین‌های زراعی به سال‌ها تلاش پیگیر، سرمایه‌ای فراوان و از همه مهم‌تر امنیتی پایدار نیاز داشت.
سایه دائمی عفریت جنگ اما اجازه بازسازی زیربنایی و امیدوارانه را نمی‌داد و سبب دلسردی زارعان و متروک باقی ماندن کشاورزی می‌شد. طبق گزارش تاورنیه: «حاصلخیزی ایران به واسطه کثرت قنوات که آن را آبیاری می‌کردند، امروز به خاطرجنگ‌های متواتره و غارتگری‌ها از حیز انتفاع افتاده است... مملکت ایران از حیث زراعت خیلی تنزل کرده و فقط در تبریز و حوالی آن چهار صد رشته قنات، بایر و مفقود شده است، چه به واسطه ظهور حوادث و چه به‌علت بی‌مبالاتی و عدم مراقبت آنهایی که باید در حفظ و آبادانی آن می‌کوشیدند.»
نکته به مراتب تلخ‌تر و اندوهبارتر اما تخریب عامدانه منابع، زیرساخت‌ها و امکانات موجود به وسیله نیروهای خودی بود. ظاهرا این تدبیر در روزگار صفویان، نخستین بار به‌وسیله «یار محمدخان استاجلو» (سردار سپاه شاه اسماعیل که در نبرد چالدران کشته شد) در جریان عقب‌نشینی از «دیار بکر» به‌کار گرفته شد. او که نبرد مستقیم با سپاهیان سلطان سلیم عثمانی را به صلاح نمی‌دانست، با توسل به این شیوه پیشروی دشمن را تا حدود زیادی مختل کرد. راهبردی که بعدتر و به وسیله شاه طهماسب اول (ق984-930) در ابعاد وسیع‌تری اجرا و به‌عنوان یکی از مهم‌ترین تاکتیک‌های جنگی سپاه صفوی در نبرد با عثمانی‌ها تثبیت شد. کار به جایی رسید که در جریان یکی از جنگ‌ها تا مسافت 6روز راه، همه چیز ویران شده بود.
حتی شاه عباس بزرگ با وجود همه توانمندی و هوشمندی نظامی‌اش، از سیاست امحای منابع دست نکشید. سپاه تحت امر شاه بزرگ کمافی‌السابق این الگوی پذیرفته‌شده را ادامه داد و بارها حد فاصل ایروان تا ارزروم و تبریز و اردبیل را عاری از مواد غذایی کرد. اگر در مناطق غربی مملکت و تحت تاثیر قدرت سهمگین سپاهیان متجاوز عثمانی راهی جز معدوم‌سازی منابع و زیرساخت‌ها وجود نداشت و این قبیل ویرانگری‌ها عامدانه و به وسیله صفویان انجام می‌شد، در خراسان و در مرزهای شرقی اوضاع به‌گونه‌ای دیگر بود. ازبک‌های مهاجم تا زمانی که شهر یا روستایی را در اشغال داشتند، به بهره‌کشی از منابع و چپاول دارایی‌های آن دیار ادامه می‌دادند. به محض احساس خطر اما هر آنچه باقی مانده بود، ویران می‌کردند یا به آتش می‌کشیدند.
به‌عنوان مثال ازبک‌ها که با سوءاستفاده از درگیری قوای ایران در جنگ چالدران هرات را محاصره کرده بودند، وقتی با مشاهده سپاه صفوی ناگزیر به فرار شدند «جام خشمشان را بر کشتزارها ریختند و همه را در هم کوبیدند.» آنها همچنین در حدود سال938ق به‌دلیل درگیری‌های شاه طهماسب صفوی در غرب فرصت را مغتنم دانستند و نزدیک به یک‌سال و نیم خراسان و سیستان را چپاول کردند. این قبیل تهاجمات به دفعات تکرار می‌شد و ازبک‌ها به محض مشاهده ضعف قوای ایران، دلیر می‌شدند و به تاخت و تاز می‌پرداختند. آنها بارها به مشهدالرضا حمله کردند و تزیینات و سیم و زر موجود در حرم را به یغما بردند.
از همه اینها گذشته کابوس تامین مایحتاج سپاهایان پر تعداد مهاجم و مدافع، هر سرزمینی برخوردار و با برکتی را با قحطی و کمبود روبه‌رو می‌کرد. تعداد سپاهیان عثمانی در چالدران را دست‌کم 150هزار مرد و 60هزار شتر ذکر کرده‌اند. اعدادی که در روزگار شاه عباس یکم به 300هزار تن هم رسیده است. فاصله طولانی خطوط تدارکاتی با خط متقدم نبرد از یکسو و اجرای سیاست «زمین سوخته» از سوی مدافعان از سوی دیگر، عملا فراهم آوردن مایحتاج سپاه را غیرممکن می‌کرد. پیامد محتوم این نقصان، تلاش لجام‌گسیخته و بی‌رحمانه مهاجمان در تامین نیازها از طریق چپاول ذخایر مناطق تصرف شده بود.
نکته اینجاست که هرچقدر راهبرد «زمین سوخته» جدی‌تر گرفته شده و صفویان منابع بیشتری را نابود کرده بودند، فشار افزون‌تری به مردمان مناطق تسخیر شده وارد می‌شد و ذخایر غذایی آنها با شدت و حدت بیشتری مورد تعرض نیروهای دشمن قرار می‌گرفت. اشاره منابع تاریخی به همزمانی اردوکشی‌های نظامی با فصول ثمردهی محصولات کشاورزی و باغی نشان‌دهنده اهمیت غیرقابل انکار منابع موجود در سرنوشت نهایی جنگ‌ها بود. وقوع قحطی پیامد دردناک و قابل انتظار این قبیل ویرانگری‌ها و غارت‌ها بود.
درواقع بسیاری از مردمان بی‌پناه این مناطق یا قربانیان بی‌نام و نشان تهاجم پی در پی متجاوزان بودند یا اگر بختشان یاری می‌کرد و از مهلکه نبرد جان به در می‌بردند؛ با دشمنانی به مراتب بدتر و خانمان‌براندازتر مانند قحطی و بیماری‌های واگیردار مواجه می‌شدند. در نخستین دهه از حکومت شاه طهماسب، قحطی به‌صورت سالانه خراسان را تهدید می‌کرد. کمبود مواد غذایی مردم را ناگزیر به خوردن موش و گربه کرده و در اطراف هرات، گزارش‌هایی از آدم‌خواری‌های متعدد شنیده می‌شد: «خصوصا در بلده هرات به واسطه کثرت آفات و قلت مزروعات، قحطی به مرتبه‌ای اشتداد یافت که مردم یکدیگر را می‌خوردند و تاخت ازبکان نیز علاوه بر پریشانی آن جماعت بود.» این تجارب تلخ با تفاوت‌هایی جزئی در غرب مملکت هم جریان داشت.
در روزگار سلطنت 10ساله «محمد خدابنده» و به‌دلیل حضور طولانی‌مدت سپاهیان عثمانی در بخش‌های شمال غربی ایران و درگیری‌های داخلی عناصر قزلباش، اوضاع پیچیده و ناگواری به‌وجود آمد و باعث بروز چندین مرحله قحطی شد. بلایی که آذربایجان، شروان و قراباغ را گرفتار کرد. اجساد قربانیان به حدی بود که امکان جابه‌جایی و دفن آنها به سادگی وجود نداشت. جنگ، ناامنی و قحطی به داستان تکرار شونده بسیاری از مناطق مرزی تبدیل شده بود. اتفاقی که علاوه بر قربانی کردن بخش مهمی از جمعیت این مناطق، سبب مهاجرت ناگزیر جمع قابل توجهی از بازماندگان شد. مراکز جمعیتی در حد فاصل تبریز تا ارزروم به‌ویژه در روزگار شاه طهماسب اول و شاه‌عباس اول متحمل بیشترین خسارات ناشی از مهاجرت‌های اجباری شدند. به‌ویژه ارامنه ایروان و جلفا بیشترین صدمه را دیدند. (تاورنیه، 1383، 15) اسارت نخبگان، هنرمندان و صنعتگران و انتقال آنها به بلاد عثمانی از دیگر بلایایی بود که سبب تسریع ویرانی و از رونق‌افتادگی شهرها می‌شد.
در یک مورد سلطان سلیم پس از پیروزی در چالدران و در هنگام خروج از تبریز نزدیک به 3هزار نفر از صنعتگران، تولیدکنندگان، صاحبان حِرف و هنرمندان را به استانبول انتقال داد. انتقال چنین جمعیتی از تبریز به معنای تخلیه بخش عمده‌ای از نیروی کارآمد و مولد شهر محسوب می‌شد. اگر چشم سلاطین «باب عالی» به نخبگان بود، ازبک‌های مهاجم اما به مردمان عادی هم رحم نمی‌کردند. آنها پس از هر اردوکشی نظامی، تعداد زیادی از شهروندان عادی را اسیر می‌کردند و در بازارهای بخارا و سمرقند به فروش می‌رساندند. شهرهایی که در هر دو سوی کشور در معرض یورش مداوم متجاوزان قرار داشتند، از نظر تجاری حائز موقعیت قابل توجهی بودند. از جمله هرات در شرق و تبریز در غرب نقشی بسیار مهم در تجارت، بازرگانی انتقال و تبادلات منطقه‌ای کالا بر عهده داشتند. هرات در مسیر راه‌هایی بود که از جنوب و شرق به سمت شمال و غرب امتداد می‌یافت و تبریز مرکزی بسیار مهم در بازرگانی سرزمین‌های شرقی با عثمانی‌ها و اروپاییان بود.
تداوم جنگ و درگیری اما تجارت در این شهرها را سخت و نامطمئن ساخته و سبب کسادی بازرگانی می‌شد. سال‌های سال زمان لازم بود تا تجار بین‌المللی بار دیگر به این قبیل شهرها و امنیت موجود در آنها اعتماد کردند و حاضر به معامله در آن سرزمین‌ها شدند. اساسا یکی از سیاست‌های همیشگی امپراتوری عثمانی ناامن جلوه دادن مسیر تجارت از طریق ایران و محروم کردن صفویه و مردمان تحت امر آنها از منافع سرشار بازرگانی بین‌المللی بود.
