استیل کولین استراز و ریسک مربوط به شکستگی لگن در بیماران آلزایمری (۱)

چکیده

تحقیقات اخیر حضور یک نوع فرعی از گیرنده های استیل کولین (Ach) را در بافت استخوانی گزارش داده است و نشان داده است که ممانعت مربوط به گیرنده های Ach اثر منفی بر روی توده ی استخوانی و ظرفیت التیام شکستگی دارد. به هر حال، اطلاعات اندکی در مورد اثرات بالینی بالقوه ای وجود دارد که افزایش در سیگنال دهی Ach ممکن است بر روی استخوان ها، مؤثر باشد یا نه؟ با توجه به این مسئله، این مطالعه، برای تعیین این مسئله می باشد که آیا استفاده از مهار کننده های استیل کولین استراز (AchEls) که یک گروه از داروهای شبیه سازی گیرنده ی Ach است و در درمان آلزایمر (AD) استفاده می شود، با ریسک کاهش شکستگی لگن در بیماران مبتلا به آلزایمر مرتبط است یا نه؟ برای انجام این کار، یک تجزیه و تحلیل کنترل شاهد (case-control analysis) در یک جمعیت از بیماران مبتلا به آلزایمر انجام شد. این بیماران همگی بالای 75 سال سن داشتند و بررسی انجام شده بر روی آنها، در بیمارستان Carlos Haya اسپانیا، انجام شده است. در این بررسی 80 بیمار مبتلا به آلزایمر مورد بررسی قرار گرفتند که در طی دوره ی زمانی بین ژانویه ی 2004 و دسامبر 2008، از شکستگی لگن، رنج می بردند. کنترل های مورد استفاده، 2178 بیمار آلزایمر بودند که در آن ناحیه ی مراقبت درمانی بودند ولی مبتلا به شکستگی لگن، نبودند. در مقایسه با بیمارانی که از AChEIs استفاده نمی کردند، شکستگی لگن موجب می شود تا نسبت شانس (OR) برای استفاده کننده ها از AChEIs، برابر با 0.42 شود. این نسبت برای افرادی که از دونپزیل استفاده می کردند، برابر با 0.39 بوده است. داده ها برای پارامترهای زیر، تنظیم شده است: اندیس توده ی بدن، ریسک افتادن، سیگار کشیدن، شناخت، وابستگی، میزان پیشرفت آلزایمر ، وجود بیماری های دیگر در فرد (comorbidity score)، درمان با مهارکننده های انتخابی سروتونین، سن و جنسیت. داده های ما پیشنهاد می دهد که استفاده از دونوپزیل AChEIs و ریواستیگمین با ریسک کاهش یافته ی مربوط به شکستگی در بیماران آلزایمر، مرتبط می باشد. بسیاری از بیماران پیرتری که مبتلا به بیماری آلزایمر هستند و در ریسک پوکی استخوان در حال توسعه هستند، ممکن است به صورت بالقوه، از درمان با دنوپزیل AChEIs و ریواستیگمین، منفعت کسب کنند.

مقدمه

این فهمیده شده است که شرایط بالینی و داروهایی که موجب می شوند سیستم سیگنال دهی استیل کولین (Ach) تغییر کند، دارای اثر مورد توجهی بر روی شکست استخوان می باشد. در سطح پیش سیناپسی، بوتولین نئوروتوکسین موجب جلوگیری از رها شدن Ach از نورون های حرکتی می شود و این فهمیده شده است که این مسئله بر روی التیام شکستگی های استخوانی و کاهش میزان مواد مینرالی استخوان، اثر دارد. به هر حال، دانسیته ی استخوانی بعد از بازیابی عملکرد ماهیچه ای بهبود نمی یابد و این مسئله شاخصی از اثر بوتولین نئوروتوکسین بر روی بافت استخوانی می باشد که در واقع، به عملکرد استخوانی وابسته نمی باشد. بیماری فلج اطفال (Poliomyelitis) موجب می شود تا آن دسته از نورون های حرکتی که از انتقال دهنده های عصبی استفاده می کنند، تخریب شوند. بیمارانی که از فلج اطفال رنج می برند، رشد استخوانی مناسبی در اندام ها ندارند و این مسئله بوسیله ی تخلیه ی عصبی، تحت تأثیر قرار می گیرد. به هر حال، سال های زیادی پس از بازیابی فعالیت ماهیچه ای، بیماران مبتلا به فلج اطفال در مقایسه با سایر افراد، تمایل بیشتری به ابتلا به پوکی استخوان دارند.
در سطح پس سیناپسی، این مشخص شده است که سیگاری ها مبتلا به اختلال در ترمیم استخوانی هستند و این مسئله تا حدی به دلیل اثر نیکوتین، ایجاد می شود.
سیگاری ها، دارای غلظت بالایی از نیکوتین در خون خود هستند که این مسئله بر روی گیرنده های Ach نیکوتین (nAChR) اثرگذار می باشد و موجب یک حساسیت زدایی در این دریافت کننده ها، می شود. تمام این مشاهده ها، پیشنهاد می دهد که Ach و دریافت کننده های آن در بافت استخوانی، ممکن است نقش های خاصی را در فرایند استخوان سازی، ایفا کند.
تحقیقات اخیر حضور یک تعداد از واحدهای AChR در سلول های استخوانی را آشکار ساخته است. واحدهای داخلی nAChR در سلول های اولیه ی استخوان انسانی، سلول های بنیادی مزانشیمی (MSCs) و استئوبلاست یافت می شوند. این در حالی است که گیرنده های موسکارینی در MSCs تشخیص داده شده اند. AChR و قطعات کولینرژیک که بر روی استئوبلاست یافت می شوند، ممکن است نقش محتملی در تنظیم فعالیت فسفاتاز قلیایی (ALP) و تکثیر و تفکیک استئوبلاست ایفا می کنند. علاوه بر این، این آنزیم که مسئول متابولیسم Ach در محل AChR، در سلول های استخوانی به میزان بالا یافت می شود مخصوصا در طی مرحله ی تفکیک استئوبلاست. در کل، در مقالات موجود، این به نظر می رسد که مهارکننده ی AChR می تواند موجب کاهش میزان استخوان ها شود. به هر حال، این واضح نیست که آیا افزایش فعالیت Ach، می تواند موجب اثر آنابولیک بر روی تشکیل استخوان داشته باشد یا نه؟
مهار کننده های استیل کولین استراز (AChEls) یک گروه از داروها هستند که موجب تحریک AChR بوسیله ی مهار شدن فعالیت AChE شود و موجب افزایش سطح Ach در فضای سیناپسی شود. این داروها، از اوایل دهه ی 1990، به صورت گسترده در درمان بیماری آلزایمر (AD) و جنون مورد استفاده قرار می گیرد. علاوه بر این، اثرات بالقوه ی آنها بر روی بیولوژی استخوانی، قبلا مورد بررسی قرار نگرفته است.
ما این فرضیه را مطرح کردیم که استفاده از AChEIs ممکن است یک اثر مفید بر روی رشد استخوانی داشته باشد که این مسئله در واقع موجب کاهش میزان ریسک شکست استخوانی می شود. به منظور بررسی این فرضیه، ما یک مطالعه ی کنترل شاهد انجام داده ایم که در آن، ما شیوع بیماری شکست لگن را در گروهی از بیماران آلزایمری بررسی می کنیم که تحت درمان با AChEI هستند. وضعیت این بیماران را با بیماران مشابهی مقایسه می کنیم که AChEIs دریافت نکرده اند.

بیماران و روش ها

با مجوز کمیته ی اخلاق Carlos Haya Hospital، یک مطالعه ی کنترل شاهد بر روی بیماران آلزایمری انجام شده است که در داخل ناحیه ی سلامت محلی شهر Malaga زندگی می کردند. داده های ثبت شده در مورد بیماران آلزایمری در ناحیه ی مراقبت سلامت ما، در یک دیتابیس موجود در گروه مغز و اعصاب ثبت شده است و ابتدا، فایل های چاپی اصلی برای بررسی دستی، آماده سازی شد. دوره ی مطالعه، دوره ای 5 ساله بوده است که بین ژانویه ی 2004 تا دسامبر 2008 بوده است. تمام شکستگی های لگن ایجاد شده در بیماران آلزایمری در دوره ی مطالعه، مورد بررسی قرار گرفته است.
توصیف و اعتبار موارد مورد بررسی
ما تمام بیماران آلزایمری را که در آنها شکستگی لگن مشاهده شده بود، را شناسایی کردیم. این مسئله در طی دوره ی زمانی از ژانویه ی 2004 تا دسامبر 2008، مشاهده شده است. موارد بدون اطلاعات در معرض قرار گیری، شناسایی شده اند. بیماران مورد بررسی باید بین 75 تا 95 سال سن داشته باشند و همچنین سابقه ی شکست لگن نیز داشته باشند. این مواد در طی دوره زمانی 2 سال پیش از ثبت داده ها، شناسایی شدند. بیماران موردی با یک اختلال پزشکی که بر روی متابولیسم استخوانی مؤثر هستند، و همچنین بیمارانی که حال مصرف کورتیکواستروئیدها، داروهای ضد سرع و یا بیس فسفونات ها هستند، پیش از ثبت، از دیتابیس داده، جداسازی شدند. داده های ثبت کننده ی حالت اجتماعی و اقتصادی بیماران، قابل استناد نمی باشند زیرا سیستم بهداشت و درمان اسپانیا خدمات بهداشتی رایگان کلی مهیا کرده است و تمام بیماران مورد بررسی در این مطالعه، به داروهای مشابهی دسترسی داشته اند.

کنترل ها

کنترل ها شامل بیماران آلزایمری هستند که در بین ژانویه ی 2004 تا دسامبر 2008، در بخش درمان محلی ما، بوده اند و در آنها شکستگی لگن، ایجاد نشده است. کنترل ها، زنده بوده اند و برای حداقل 2 سال، اطلاعات آنها در دیتابیس، ثبت شد. معیار مستثنی شدن یک بیمار، بر روی کنترل ها نیز اعمال شده است.

معیارها

ویژگی های خاص بیمار در دیتابیس شاخص ثبت شده است. پارامترهای زیر از فایل بیماران، داده های ثبت شده ی کامپیوتری و پرسشنامه های استاندارد سازی شده، استخراج شده اند: سن بیمار، جنسیت، تحرک، میزان بستری شدن در بیمارستان، امتیاز کوموربیدیتی چارسون (CCS)، درمان با مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونینی (SSRIs)، سابقه ی شکستگی لگن، سابقه ی سایر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوانی، اندیس توده ی بدن (BMI)، حالت ریسک افتادن با توجه به ابزار ارزیابی ریسک افتادن (FRAT)، سیگار کشیدن و سابقه ی پوکی استخوانی خانوادگی می باشد. میزان پیشرفت آلزایمر نیز با توجه به مقیاس رتبه بندی زوال عقل بالینی (CDR) و حالت شناختی نیز با توجه به بررسی حالت Mini-Mental (MMSE) و مقیاس زوال عقلی Blessed (BDS) بازیابی شده است. درمان های خاص برای آلزایمر، پیش از ثبت داده ها، ثبت شده است. این مورد شامل دوز و زمان مصرف داروها بوده است.

تجزیه و تحلیل آماری

ما تجزیه و تحلیل رگرسیون منطقی را با استفاده از نرم افزار IBM SPSS انجام دادیم (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). تخمین ریسک به عنوان نسبت شانس (OR) به همراه بازه ی اطمینان 95 % (Cls) بیان شد. نسبت های شانس برای عوامل مخدوش کننده بالقوه تنظیم شده است: سن، جنسیت، بستری شدن در بیمارستان، BDS (<9, 9–16.9≥17)،="" cdr="" (امتیاز="" 1و="" 2="" و="" 3)،="" ccs="" (امتیاز="" 1،="" 2="" و="" بیشتر="" از="" 3)،="" درمان="" با="" ssris،="" mmse="" (امتیاز="" کوچکتر="" از="" 20="" و="" یا="" بزرگتر="" از="" 20)،="" frat="" (امتیاز="" 1="" و="" یا="" بزرگتر="" از="" 1)،="" سایر="" شکستگی="" های="" ایجاد="" شده="" در="" بدن،="" درمان="" با="" achei،="" bmi=""><25, 25–29.9≥30)،="" سابقه="" ی="" خانوادگی="" پوکی="" استخوان="" و="" مصرف="" سیگار="" می="" باشد.="" مقادیر="" فراموش="" شده="" برای="" bmi="" و="" frat،="" به="" عنوان="" یگ="" گروه="" مجزا="" در="" تجزیه="" و="" تحلیل="" در="" نظر="" گرفته="" شده="" است.="" مقادیر="" p="" دو="" طرفه="" است="" و="" به="" صورت="" آماری="" در="" صورتی="" معنا="" دار="" در="" نظر="" گرفته="" می="" شد="" که="" کمتر="" از="" 0.05="" باشد.="" تفاوت="" میان="" استفاده="" کنندگان="" از="" acheis="" و="" افرادی="" که="" از="" acheis="" استفاده="" نکرده="" اند،="" با="" استفاده="" از="" آزمون="" t="" و="" آزمون="" مجذور="" کای،="" اندازه="" گیری="" شد.="" مقادیر="" p="" دو="" طرفه="" بوده="" و="" به="" صورت="" آماری="" در="" صورتی="" معنادار="" تلقی="" شدند="" که="" کمتر="" از="" 0.05="">

نتایج

در کل، 2794 بیمار آلزایمری بدون شکستگی در لگن در ناحیه ی مراقبت سلامتی ما و در طی سال 2008 شناسایی شدند که در بین آنها، 2178 بیمار معیارهای مورد نظر ما برای مطالعه را دارا بودند (شکل 1).
ما همچنین 135 مورد را در بین بیماران آلزایمری شناسایی کردیم که به شکستگی لگن مبتلا بودند. در بین آنها، 80 بیمار معیارهای ما را دارا بودند (شکل 1). توزیع شکستگی لگن به عنوان تابعی از سن، جنیست، BMI، MMSE، FRAT، CDR، BDS، CCS، بستری شدن در بیمارستان، استفاده از سیگار، درمان با SSRIs و وجود سایر شکستگی ها، در جدول 1 نشان داده شده است.
ان دسته از بیمارانی که دارای امتیاز FRAT بزرگتر از یک بودند، و بیمارانی که دارای BMI کوچکتر از 25 بودند، دارای ریسک بالاتری در شکستگی لگن هستند (در مقایسه با افراد غیر سیگاری، بیمارانی که امتیاز FRAT آنها برابر یک بود و بیمارانی که BMI آنها بالاتر از 25 بود). بیماران زن دارای ریسک بالاتری از شکستگی لگن نسبت به مردان هستند، اگر چه این تفاوت قابل توجه نیست. بیماران بین سن 80 تا 85، درای ریسک شکست لگن کمتری نسبت به بیماران بین 75 تا 79 و بزرگتر از 85 سال، هستند. به عبارت دیگر، ریسک شکست لگن با CDR، BDS، بستری شدن در بیمارستان، MMSE و درمان SSRI مرتبط نیست (جدول 1). بیماران مبتلا به CCS بزرگتر از 3، دارای ریسک شکست لگن کمتری نسبت به بیماران با CCS برابر با یک هستند.
بیمارانی که از AChEIs استفاده می کنند، دارای اندیس های ذهنی بهتر (CDR,، BDS و MMSE) نسبت به افرادی هستند که از این ماده استفاده نکرده اند (جدول 2). BMI همچنین در استفاده کننده ها از AChEIs نسبت به افرادی که از این ماده استفاده نکرده اند، بزرگتر است. سیگار کشیدن، CCS، بستری شدن در بیمارستان، درمان با SSRIs و وجود سایر شکستگی ها، در افراد استفاده کننده از AChEIs و افرادی که از این ماده استفاده نکرده اند، تفاوتی ندارد. این جالب است که استفاده کننده ها از AChEIs ریسک کمتری در مبتلا شدن به شکست لگن نسبت به افرادی دارند که از این ماده استفاده نکرده اند، اگر چه آنها همچنین ریسک بالاتری به افتادن دارند (جدول 3). هر AChEI خاصی دارای یک میزان متفاوت از ارتباط با ریسک شکستن لگن، هستند. بیماران درمان شده با گالانتامین دارای ریسک شکستن لگن مشابه با افرادی هستند که از AChEIs استفاده نکرده اند. به عبارت دیگر، بیماران آلزایمری که تحت درمان با AChEI ، دونپزیل و ریواستیگمین هستند، ریسک بسیار پایین تری برای شکستگی لگن دارند و این اثر، به دوز دارو، وابسته می باشد. به هر حال، ما ارتباط قابل توجهی میان طول دوره ی درمان و ریسک شکستن لگن، مشاهده نکرده ایم. تجویز دونپزیل و ریواستیگمین دارای اثر محافظتی در تنظیم OR برابر با 0.22 و 0.39 دارد. این مورد در مقایسه با بیماران آلزایمری که از AChEIs استفاده نکرده اند، مشاهده شده است (جدول 3). در میزان خطای برابر با 0.05، ما توان 83 % برای ریسک تشخیص شکستگی لگن را در بیماران آلزایمری مشاهده کردیم که میزان AChEIs آن برابرر با 0.42 یا کمتر از این مقدار است.
دوز و دوره ی درمانی با AChEI در بیماران آلزایمری ، برای ایجاد ارتباط میان ریسک شکست لگن، مورد بررسی قرار گرفت (جدول 4). این مشاهده شده است که بیمارانی که دوز بالاتری از ریواستیگمین دریافت کرده اند، ریسک شکستن لگن بسیار کمتری نسبت به افرادی دارند که با دوزهای پایین تر این ماده، درمان شده اند. رابطه ی میان دوز گالانتامین و دونپزیل و ریسک شکستن لگن، نمی تواند بر اساس داده های اماری، ارزیابی شود زیرا تعداد داده های جمع آوری شده، اندک بوده است. ریسک شکستگی لگن در بیمارانی که با ریواستیگمین یا دونپزیل و برای دور ی زمانی بیشتر از دو سال، درمان شده اند، نسبت به آنهایی که در دوره ها زمانی کوتاه تر از دو سال درمان شده اند، تفاوت قابل توجهی ندارد.

بحث

شکستگی لگن در بیماران آلزایمری
بیماران آلزایمری نسبت به افراد معمولی، ریسک بیشتری در ابتلا به شکستگی لگن دارند. یک مطالعه ی گروهی که در اوایل دهه ی 1990 انجام شده است، نشان داده است که بیماران آلزایمری دارای نسبت شانس ابتلا به شکست لگن برابر با 2.7 در مقایسه با افراد عادی هستند. یک مطالعه ی مشابه که در همان دوره ی زمانی انجام شده است، نشان داده است که شکستگی لگن در رنان مبتلا به آلزایمر و دمانس عروقی دو برابر بیشتر از افراد عادی است. در مطالعات اخیر، که در بین سال های 1988 و 2007 انجام شده است، بیماران آلزایمری دارای نسبت خطر برابر با 2.8 برای ابتلا به شکستگی لگن هستند.
اگر چه شروع آلزایمری با کاهش در تعادل و اختلال در راه رفتن، همراه است. هیچ ارتباطی میان شرایط ذهنی مربوط به بیماران آلزایمری و دلایل نهفته در ریسک بالای شکستگی لگن شناخته نشده است.
بنابراین، مطالعه ی موردی ما، اطلاعات ارزنده ای ارائه می دهد که بوسیله ی آنها، یادگیری از نحوه ی ایجاد و جلوگیری از شکستگی لگن در بیماران آلزایمری افزایش می یابد. این مسئله با شناسایی برخی از فاکتورهای مربوط به این مسئله، قابل انجام می باشد. مشابه با گزارش های قبلی در مورد بیماران آلزایمری ، مطالعه ی ما آشکار ساخته است که بیماران آلزایمری دارای BMI کوچک، ریسک افتادن بالا (FRAT) و امتیاز کوموربیدیتی بالا (CCS)، ریسک بالاتری در شکست لگن دارند. ما همچنین تأیید کرده ایم که همانگونه که در افراد عادی مشاهده می شود، بیماران آلزایمری مؤنث و سیگاری، نیز ریسک بالاتری در ابتلا به شکست لگن نسبت به مردان و افراد غیر سیگاری، دارند.
یکی دیگر از نتایج جالب توجه ، الگوهای غیر پیش بینی شده در مورد ارتباط میان ریسک شکستن لگن و سن می باشد. در افراد عادی، ریسک شکستن لگن، با سن افزایش می یابد. به هر حال، در مطالعه ی ما، ریسک شکست لگن، برای بیماران با سن بیشتر از 80 سال، با افزایش سن، بیشتر نمی شود. یک نتیجه ی مشابه، که در مطالعه های قبلی مشاهده شده است، این است که این نشان داده شده است که ابتلا به شکستگی لگن در بیماران آلزایمری زن در سن های بزرگتر از 80 سال، افزایش نخواهد یافت. یک توصیف ممکنه در واقع بدتر شدن شرایط سلامتی مربوط به شروع آلزایمر است که موجب افزایش ریسک ابتلا به شکستگی لگن می شود. در حقیقت، مطالعات قبلی نشاندهنده ی این است که دانسیته ی مواد معدنی استخوانی (BMD) در مراحل اولیه ی بالینی ابتلا به آلزایمر، کاهش می یابد که این مسئله، نتیجه ای از زوال عصبی مربوط به سیستم هیپوتالاموس و سیستم لیمبیک است. علاوه بر این، در مطالعه ی ما، بیماران بیشتر وجود داشتند که در آنها، CCS بالاتر از 4 بود. این مسئله در بین بیماران جوان تر (75 تا 79 سال) نسبت به بیماران مسن تر (با سن بالاتر از 80 سال) بیشتر مشاهده می شود. این حالت همچنین نشاندهنه ی این است که شروع آلزایمر موجب می شود تا ابتلا به شکستگی افزایش یابد، این مسئله در حالی است که مطالعات مربوط به شکستگی باید برای تأیید این مسئله، انجام شود.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.
منبع مقاله :
Acetylcholinesterase Inhibitors and the Risk of Hip Fracture in Alzheimer’s Disease Patients: A Case-Control Study/ Iskandar Tamimi et al