ارزیابی مقاومت پلاکت‌ها به داروی کلوپیدوگرل

دکتر محمدرضا حکمت؛ دکترای علوم آزمایشگاهی

داروهایTiclopidine و کلوپیدوگرل که به صورت خوراکی تجویز می‌شوند مشتقات Thienopyridine هستند که عملکرد پلاکتی را به‌وسیله مهار اتصال ADP به دستور P2Y12 مهار می‌کنند هر و دارو باعث طولانی‌تر شدن زمان BT و تجمع پلاکتی در پاسخ به آگونیست‌ها از جمله ADP، کلاژن و اپی‌نفرین می‌شوند.

کلوپیدوگرل در واقع یک پیش‌دارو است که پس از جذب روده‌ای، توسط سیتوکروم کبدی P450 به فرم فعال متابولیت‌های تیول تبدیل می‌شوند. این متابولیت‌ها به صورت غیر قابل برگشت به رسپتورهای P2Y12 در سطح پلاکت‌ها متصل شده و به این ترتیب فعال شدن و تجمع پلاکتی در اثر ADP را مهار می‌کند.

استفاده از گسترده از کلوپیدوگرل در بیماری‌های عروقی اثرات منفی این دارو را نیز آشکار کرده است. به خاطر مهار غیر قابل برگشت بر روی پلاکت‌ها، افرادی که تحت درمان با آن هستند از نظر خونریزی‌های عمل جراحی پرخطر محسوب می‌شوند. همچنین برخی از بیمارانی که تحت درمان با داروهای ضد پلاکتی هستند دچار برگشت ناراحتی‌های ایسکمیک و یا ترومبوز در استنت می‌شوند که با افزایش مرگ و میر در آنها ارتباط دارد.

پاتوفیزیولوژی برگشت بروز ایسکمی، چند فاکتوری می‌باشد و گزارش‌های فراوانی وجود دارد که نشان می‌دهد مقاومت به کلوپیدوگرل یک فاکتور مهم تسریع‌کننده می‌باشد. گزارش‌های متعدد نشان داده‌اند که پاسخ به کلوپیدوگرل در افراد مختلف متفاوت می‌باشد که این نتایج بدون توجه به روش استفاده شده در بررسی فعالیت پلاکت‌ها بدست آمده است. همچنین میزان دوز مناسب هنوز مورد بحث می‌باشد.

محققان بر این عقیده‌اند که دوز ابتدایی باید بر اساس میزان پاسخ بیولوژیکی بیمار نسبت به کلوپیدوگرل تنظیم شود تا باعث کاهش نرخ Major Adverse Cardiac Events (MACE) شود. در یک مطالعه که بر روی 376 مصرف‌کننده کلوپیدوگرل انجام شد و عوارض به‌وجود آمده از آنها برای 6 ماه پیگیری گردید مشخص شد که (P2Y12 Reaction Unit) PRU > 235 یک حد بسیار عالی (optimum cut-off) برای پیشگوئی حوادث پیش‌آمده در 6 ماه بعد از PCI می‌باشد. مقادیر RPU بالاتر از 235 نشان‌دهنده وجود مقاومت نسبت به کلوپیدوگرل است و حساسیتی معادل 78%، اختصاصی بودن 68% و ارزش پیش‌بینی منفی معادل 99% دارد.

مقاومت به کلوپیدوگرل در 4 تا 44% بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر مشاهده شده است، که این تفاوت قسمتی به علت متفاوت بودن گروه‌های بیماران و قسمتی به علت تفاوت در تعریف مقاومت می‌باشد. نتایج بدست‌آمده حاکی از بروز حوادث قبلی شامل CV death، Non fatal MI، Stat thrombus به تنهایی و یا با هم در گروه با پاسخ‌دهی بالا به میزان 8/15% در مقابل 2% در گروه با پاسخدهی پایین بود.

علل مقاومت به کلوپیدوگرل می‌تواند شامل موارد زیر باشد

1-‌ عوامل خارجی شامل عدم تجویز دوز کافی دارو، تداخل‌های داروئی، تفاوت در جذب روده‌ای و یا متابولیسم کبدی.

2- موارد خاص در بیمار که واکنش پلاکت را افزایش می‌دهد شامل دیابت، سندرم کرونری حاد و سکته مغزی حاد.

3- عوامل داخل شامل میزان تمایل (Affinity) رسپتورهای P2Y12، و تعداد رسپتورهای پلاکتی. اثر کم کلوپیدگرل را می‌توان با تجویز دوزهای بالاتر جبران کرد تا غلظت آن در خون افزایش یابد. برای مثال با دوز اولیه 600 میلی‌گرم مقاومت بسیار کمتری مشاهده شده و اثر ضد پلاکتی سریعی را می‌توان دید، اگرچه تجویز دوز 900 میلی‌گرم نتایج بهتری را نشان نداد. همچنین تجویز دوز روزانه 150 میلیگرم می‌تواند راه‌حل دیگر آن باشد که البته ریسک خونریزی را بالا می‌برد.

انجام تست‌های استاندارد می‌تواند در پیش‌بینی بروز حوادث ترومبوتیک در حین گذاشتن Stent و یا بعد از آن کمک‌کننده باشد. توصیه می‌شود برای مدیریت بهتر درمان تست مقاومت پلاکت‌ها به داروهای ضد پلاکتی انجام گردد. برای اجتناب از خطر احتمالی بروز ترومبوز داخل Stent یا مشکلات ترومبوآمبولی می‌توان بر اساس نتایج این آزمایش‌ها بر روند بیماران نظارت کرد. به بیمارانی که مهار پلاکتی در آنها کمتر از 40% است دوز اولیه (Loading) بیشتری قبل از گذاشتن Stent داده می‌شود یا Stent گذاشته نمی‌شود.

در یکی دیگر از مطالعات مهم‌ترین یافته جالب ارتباط بین پاسخ به دارو و اضافه وزن بیماران بود. اگرچه تجویز دوز کلوپیدگرل بر اساس وزن بیمار توصیه نشده است، اما این کار را می‌توان انجام داد.امروزه P(P CI) Percutaneous Coronary Invention رایج‌ترین روش در بازسازی عروق قلب شده است. از اواسط دهه 90 گذاشتن استنت استاندارد طلایی برای کاهش موارد انسداد حاد بوده است.

همچنین در یک بررسی دیگر ارتباطی قوی بین ترومبوز درون Stent و وجود پاسخ قوی پلاکت‌ها بعد از تجویز کلوپیدگرل مشاهده شده است. در پی این یافته پیشنهاد می‌شود که قبل از خروج بیماران از بیمارستان آنها را از نظر میزان خطر بروز حادثه ترومبوتیک، به‌ویژه ترومبوز Stent، با استفاده از روش‌های سریع بر بالین بیمار (Point of care) مقاومت به داروهای ضدپلاکتی چک شود.

مقاومت به کلوپیدوگرل به وسیله دستگاه VerifyNow به‌صورت کمی قابل اندازه‌گیری است که به صورت (P2Y12 Reaction Units) گزارش می‌شود. PRU مساوی و یا بیشتر از 235 نشان‌دهنده نقص اثر کلوپیدوگرل بر روی پلاکت‌ها بوده و به عنوان مقاومت به کلوپیدوگرل تلقی می‌گردد. افزایش دوز کلوپیدگرل می‌تواند مهار پلاکتی را افزایش داده و در نتیجه باعث کاهش ترومبوز Stent و دیگر اختلالات ایسکمیک در بیمارانی بشود که در بررسی‌های پلاکتی پرخطر شناخته شده‌اند.