وی، که از صحابه مخصوص امام عسکری و وکیل و کارگزار محمد بن عثمان بود، در سال 305ه .ق به امر امام عصر، به نیابت برگزیده شد.
حسین، ایرانی نژاد و از خاندان «نوبخت » بود. هنگام عیادت نایب دوم از سوی حضرت انتخاب شد. وقتی محمد بن عثمان وفات یافت، حسین بن روح بقیه روز را در خانه او ماند. خادم محمد بن عثمان عصا، صندوقچه و کتابی را، که از محمد مانده بود، به وی سپرد. حسین بن روح وقتی آنها را دید، گفت: این عصا از آن مولایم امام عسکری است; صندوقچه حاوی انگشتر امامان است و قنوت ائمه در کتاب ثبت شده است.
پس از مدتی، اولین نامه در یکشنبه پنجم شوال سیصد و پنج هجری قمری، از ناحیه مقدس امام عصر(ع) به وی رسید. در آن نامه چنین نوشته بود: «ماوی [حسین بن روح] را می شناسیم. خداوند تمام خوبیها و خشنودیهای خود را به او بشناساند و با عنایات خود او را خوشحال کند. از نامه او آگاه شدیم و به او در مسؤولیتی که به او واگذار کرده ایم، اطمینان داریم. او نزد ما مقامی دارد که سبب خشنودی او است. خداوند احسانش را به او افزونتر کند».
حسین بن روح، که بیست و یک سال نیابت امام را بر عهده داشت، از مقام علمی والایی برخوردار بود. او کتابی در فقه به نام «التادیب » نوشت که علمای آن روز حوزه علمیه قم محتوایش را تایید کرده بودند. فقهای بزرگ شهر قم در آن عصر با تمام علم و فقاهت از وی پیروی می کردند. «علی بن بابویه »; محدث نامدار قم، برای دیدار با حسین بن روح به بغداد رفت، و پاسخ پرسشهایش را از وی دریافت کرد و به قم بازگشت.
حسین بن روح پایگاه اجتماعی و موقعیت دینی والایی کسب کرد تا آنجا که همه مخالفان و موافقانش او را خردمندترین مرد زمانه می دانستند. البته این امر همان فقاهت، دانش و تقوای او بود. او در برابر متعصبان و قدرتمندان روزگارش مامور به تقیه بود. با این همه، از سال 312 -317ه .ق گرفتار زندان خلیفه مقتدر عباسی شد. اما در این مدت هم به وسیله چند وکیل کارهای شیعیان را سر و سامان داد.
از نکات مهمی که در زمان وی روی داد، موضوع برخورد با کتابهای گمراه کننده بود. ابوجعفر محمد بن علی شلمغانی معروف به «ابن ابی العزاقر» که از علمای صاحب تالیف بود، به خاطر جاه طلبی و حسادت ادعای نیابت کرد و آرای فاسد دیگری، که حلول و تناسخ را تایید می کرد، بر زبان راند. مدتی بعد، بر دست حسین بن روح نامه ای از امام زمان در لعن وی صادر شد. در پی این واقعه، مردم نزد حسین بن روح آمدند و از تکلیفشان در مقابل کتابهای شلمغانی - که خانه هایشان را پر کرده بود - پرسیدند؟ او پاسخ داد: همان را می گویم که ابومحمد حسن بن علی عسکری(ع) فرموده است. وقتی در باره کتابهای بنی فضال از امام حسن عسکری پرسیدند، حضرت فرمود: آنچه از ما روایت کرده اند، بپذیرید و هر چه از خود گفته اند، ترک کنید.
ابوالقاسم حسین بن روح نوبختی سرانجام در 18 شعبان سال 326 وفات یافت و در محله نوبختیه بغداد به خاک سپرده شد. شیخ عباس قمی می نویسد: این مزار در یک خانه شخصی واقع شده که اگر کسی بخواهد وارد آن شود، نخست باید از صاحبخانه اجازه بگیرد. آن وقت داخل شود ... هنوز اهل خیری پیدا نشده تا این خانه را بخرد و صحن مناسبی همراه با چند ایوان و حوض در اطراف آن بسازد. این کار، علاوه بر تعظیم صاحب بزرگوار آن، محل اجتماع و پناهگاه شیعیان در شهر بغداد خواهد شد.
