درمان‌های اسپوندیلیت آنکیلوزان

دکتر فروزان کریمی؛ متخصص ایمونولوژی

اسپوندیلیت آنکیلوزان، یک بیماری مزمن التهابی است که عمدتا مردان جوان را درگیر کرده و در 90درصد موارد ابتلا، با آنتی‌ژن HLA-B27 همراهی دارد. هر چند که انتخاب‌های درمانی موجود برای بیماران مبتلا به اسپوندیلوآرتروپاتی، در طی دهه‌های گذشته، محدود بوده است.

ولی در حال حاضر، داروهای بیولوژیکی چون Infliximab و etanercept برای درمان بیمارانی که دچار بیماری فعال هستند و به درمان‌های معمول پاسخ نمی‌دهند، تایید شده‌اند. به‌طورکلی مطالعات نشان می‌دهند که درمان با استفاده از داروهای ضد TNF-alpha، در اسپوندیلیت آنکیلوزان خیلی موثر بوده است.

علاوه بر داروهای بیولوژیک، چند سالی است که علی‌رغم عوارض جانبی بالقوه داروی تالیدوماید، به‌ویژه تراتوژن‌بودن و نوروپاتی محیطی، این دارو برای درمان اسپوندیلیت آنکلیلوزان شدید مورد استفاده قرار گرفته است. در یک مطالعه، بیش از 50 بیمار در طی مطالعات متعدد 6 الی 12 ماهه درمان قرار گرفته‌اند که در نتیجه، وضعیت 68 درصد از بیماران، بهبود یافته است.

همچنین به منظور بررسی سودمندی تالیدوماید در درمان اسپوندیلیت آنکیلوزان فعال مقاوم به درمان‌های معمول، در یک مطالعه کارآزمایی بالینی شش ماهه، 13 مرد مبتلا به زیرگروه‌های اسپوندیلیت آنکیلوزان فعال را مورد بررسی قرار دادند (3 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان جوانان، 9 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان بالغین، و یک بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان و پسوریازیس).

همه بیماران، در برابر درمان‌های معمول غیربیولوژیک شامل داروهای ضدالتهابی غیراستروییدی، سولفاسالازین و متوترکسات، مقاوم بودند. پس از سه ماه بررسی بیماران تحت درمان با داروهای فوق، داروی تالیدوماید به رژیم درمانی آنان اضافه شد؛ دوز شروع درمان، روزانه 100 میلی‌گرم به مدت یک هفته بود، سپس، روزانه 200 میلی‌گرم برای مدت 23 هفته. پیامدهای درمانی مورد بررسی عبارت بودند از:

Bath AS Disease Activity Index (BASDAI), Functional Index (BASFI), Global Index (BAS-G), IgA, C-reactive protein (CRP), Eythrocyte sedimentation rate (ESR)

پاسخ به درمان، بر اساس معیارهای Ankylosing Spondylitis Assessment تعیین شد. سه بیمار به دلیل بروز راش جلدی، از مطالعه کنار رفتند. دو بیمار، به دلیل اثربخشی ناچیز درمان، از ادامه مطالعه کنار گذاشته شدند. هشت بیمار، کارآزمایی را به‌طور کامل ادامه دادند. در 4 بیمار، بیش از 50 درصد بهبودی حاصل شد (2 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان جوانان، یک بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان پریفرال و یک بیمار مبتلا به آرتریت سوریاتیک).

در 4 بیمار، بیش از 20درصد بهبودی حاصل شد (2 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان آگزیال و 2 بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان پریفرال). میزان کلی پاسخ، 80 درصد (10/8) بود. میانگین BASDAI، به‌طور معنی‌داری از روز آغازین مطالعه تا هفته 24، بهبود یافت. میانگین BASFI از روز آغازین تا هفته 24 و BAS-G از 02/6 به 21/3 بهبود یافت. بهبود معنی‌داری در نتایج تست آزمایشگاهی ESR (از mm/h 5/69 به mm/h 2/34) مشاهده شد؛ ولی کاهش مشاهده‌شده در نتیجه تست CRP و IgA، معنی‌دار نبود.

خشکی دهان، یبوست و سرگیجه، شایع بود؛ ولی عوارض جانبی جدی مشاهده نشد. در نتیجه چنین کارآزمایی‌هایی، محققین چنین نتیجه گرفته‌اند که علاوه بر داروهای بیولوژیک، تالیدوماید نیز می‌تواند درمان امیدبخشی برای بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان فعالی که نسبت به درمان‌های معمول مقاوم هستند، باشد.

مکانیزم اثر احتمالی تالیدوماید

مکانیزم‌های مختلف اثر تالیدوماید، بتدریج در حال شناخته‌شدن هستند. تاکنون فعالیت‌های متعدد ضدالتهابی، تنظیم ایمنی و ضدرگ‌زایی این دارو مشخص شده است. تعدادی از این فعالیت‌ها عبارتند از:

 مهار کموتاکسی لکوسیت‌ها به محل التهاب،  تغییر دانسیته ملکول‌های چسبان روی لکوسیت‌ها که به علت حضور TNF-alpha تولید شده‌اند، کاهش فاگوسیتوز توسط لکوسیت‌های پلی مورفونوکلئر، افزایش تولید اینترلوکین‌های 4 و 5 توسط سلول‌های مونونوکلئر،  مهار تولید اینترفرون- گاما، مهار تولید اینترلوکین- 12، مهار تولید TNF-alpha توسط مونوسیت‌ها و ماکروفاژها از طریق کاهش نیمه عمر mRNA،نکته قابل اهمیت این است که تالیدوماید، یک مهارکننده نسبتا ضعیف سنتز TNF-alpha در آزمایشگاه است.

در غلظت‌های درمانی، تالیدوماید تولید TNF-alpha را تقریبا 40درصد کاهش می‌دهد. این ظرفیت مهارکنندگی TNF-alpha در سطح نسخه‌برداری و از طریق کاهش نیمه عمر mRN مربوط به TNF-alpha اعمال شده و انتخابی است.

همچنین اثر معنی‌دار و چشمگیری بر سایتوکاین‌هایی چون اینترلوکین- یک، اینترلوکین- شش فاکتور محرک کولونی گرانولوسیت- ماکروفاژ (GMCSF)، که توسط مونوسیت‌های انسانی تحریک‌شده با لیپوپلی ساکارید (LPS) تولید می‌شوند، ندارد.

یکی دیگر از اثرات گزارش‌شده تالیدوماید،کاهش غلظت سرمی TNF-alpha در بیماران مبتلا به جذامerythema nodosum  یا توبرکلوز درمان‌شده با تالیدوماید بوده است. لیکن مواردی نیز وجود دارند که با مصرف تالیدوماید، تولید TNF-alpha در محیط بدن مهار نمی‌شود.

به عنوان مثال، در دو مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی ‌شده که به‌منظور بررسی اثر تالیدوماید در بهبود آفت دهان در بیماران آلوده به HIV و همچنین کاهش لاغری ناشی از آلودگی با HIV انجام شده‌اند، سطح خونی TNF-alpha، افزایش یافته است. مورد مشابهی نیز در مطالعه بیماران مبتلا به toxic epidermal necrolysis مشاهده شده که در آن، پیامد بیماری به‌طور معکوسی تحت تأثیر تالیدوماید قرار گرفته است.

بنابراین چنین به نظر می‌رسد که توانایی تالیدوماید در مهار TNF-alpha می‌تواند به منبع تحریک یا سلول تولیدکننده سایتوکاین بستگی داشته باشد. در کنار مهار سایتوکاین‌های التهاب‌زا، تالیدوماید در محیط آزمایشگاه، فعالیت‌های تنظیم‌کنندگی ایمنی دیگری همچون کمک به تحریک سلول‌های T و از این طریق، ارتقای پاسخ‌های سلول T انجام می‌دهد.

چنین اثر کمک‌تحریکی تالیدوماید، قدرت اثر بیشتری بر روی سلول‌های T CD8+ برجای می‌گذارد تا سلول‌های T CD4+. هیچ مدرکی دال بر اثرات سرکوبگرانه تالیدوماید بر سیستم ایمنی در دست نیست و مصرف این دارو، با ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب همراه نبوده است.

بلوک فعالیت NF-kappaB از طریق مسیری که با مهار IkappaB کیناز همراه است نیز در اثر مصرف تالیدوماید نشان داده شده است که می‌تواند توجیه‌کننده اعمال متفاوت و مختلف این دارو باشد.