عوامل ایجاد کننده سارکوئیدوز کدامند؟

دکتر کاظم آملی متخصص بیماری های داخلی(ریه) عضو هیات علمی دانشگاه علوم پزشکی تهران

عوامل غیرعفونی

عوامل ارگانیک و معدنی از جمله بریلیوم (که گرانولم‌هایی بسیار شبیه به سارکوئیدوز ایجاد می‌کند) و آلومینیوم و زیرکونیوم و تالک می‌توانند مانند سارکوئیدوز ضایعات گرانولوماتو ایجاد کنند (همچنین روغن‌های گیاهی و معدنی و نیز برخی داروها مانند متوترکسات). از مواد آلی، گرده درخت کاج در آمریکا مورد نظر قرار گرفت ولی به اثبات نرسید. مواد مذکور در مشاغل گوناگونی از جمله در صنعت چوب و الوار به کار می‌روند. اجزاء این مواد ممکن است مانند اجزاء عوامل عفونی در ضایعات مبتلایان به سارکوئیدوز پیدا شوند. موادی از کولرهای خنک‌کننده هوا و آب‌های ساکن و فواره‌ها نیز ممکن است در کار باشند ولی رابطه علت و معلولی آنان با این بیماری باید از نظر علمی مورد قبول قرار گیرد.

این احتمال هم وجود دارد که سارکوئیدوز یک بیماری واحد نباشد و در افراد مختلف فنوتیپ‌های متعددی از این بیماری ایجاد شود و یک علت واحد به کار نباشد. همچنین ممکن است در جریان فاگوسیتوز عوامل عفونی در فاگوسیت‌ها اختلال به وجود آید و عوامل بیماری در برابر ماکروفاژها مقاومت کنند و یا حضور ممتد اجزاء آنها در و اکوئل‌های سیتوپلاسم ماکروفاژها واکنش‌های گوناگونی ایجاد کند و باعث ایجاد و ابرام بیماری شود. بنابراین تا زمانی که اتیولوژی سارکوئیدوز مشخص نشود ابهامات درباره ماهیت این بیماری باقی خواهند ماند.

عوامل ژنتیک

در سارکوئیدوز دلایل زیای برای اثبات نقش عوامل ژنتیک در ایجاد این بیماری وجود دارد که از جنبه‌های مختلف می‌توان آن را بررسی کرد. اگر به مبحث اپیدمیولوژی بازگردیم شیوع و انسیدانس این بیماری را در نژادها و گروه‌های فرعی نژادی و تیره‌ای ethnic متفاوت می‌بینیم.

در آمریکا برحسب مطالعات انجام‌شده سیاهان 10 تا 17 بار بیش از جمعیت کلی دچار سارکوئیدوز بوده‌اند و ریسک ابتلاء در آنان بیشتر است. در یک بررسی در دیترویت نیز سیاهان سه برابر سفیدان مبتلا بوده‌اند. در انگلستان ایرلندیان مقیم لندن سه برابر بیش از خود انگلیسیان سارکوئیدوز داشته‌اند. در فرانسه نیز سارکوئیدوز را در اهالی جزیره مارتینیک مقیم این کشور هشت برابر خود فرانسویان یافته‌اند. این اختلالات هر چند اثر ژنتیک را می‌نمایاند ولی نباید آن را به تنهایی دال بر عامل ژنتیک در نظر گرفت زیرا عوامل متعدد دیگراز جمله عوامل اجتماعی نیز در این یافته‌ها اثر می‌گذارند.

جمع فامیلیال: سارکوئیدوز در اقوام نزدیک مبتلایان به این بیماری بیش از جمعیت کلی دیده می‌شود و اقوام درجه اول بیش از سایر بستگان مبتلا به آن می‌شوند. نخستین بار دو خواهر آلمانی مبتلا به سارکوئیدوز در سال 1923 گزارش شدند. اما میزان وقوع این بیماری در اقوام مبتلایان در مناطق مختلف جهان متفاوت است چنان‌که در هلند 3/10 درصد و در آلمان 5/17 درصد و در انگلستان 9/5 درصد گزارش شده است.

این نسبت از همه کمتر در فنلاندیان (6/3 درصد) و از همه بیشتر در سیاهان آمریکا (19 درصد) بوده است. در بیماران نگارنده در میان 310 نفر 9 نفر قرابت فامیلی نزدیک داشته‌اند ولی قاعدتا باید بیش از این باشد.

جستجوی ژن‌های سارکوئیدوز: بررسی‌های زیادی در سیستم (MHC) و اجزاء آن در ارتباط با سارکوئیدوز به عمل آمده است. برای اینکه نقش واکنش‌های مولکولی در ژنتیک این بیماری روشن‌تر شود مختصری از تعامل بیوشیمیایی آنتی‌ژن‌های این سیستم ضروری است. MHC در بازوی کوتاه کرموزم 6 قرار دارد که در آن گروه‌های زیادی از ژن‌ها جایگزین شده‌اند.

گروه اول مولکول‌های HLA هستند از کلاس I و II که در واکنش‌های ایمنی و تعیین شخصیت بیولوژیک افراد نقش مهمی دارند. عوامل پاتوژن خارجی وقتی فاگوسیته شوند در ساختمانی در سیتوپلاسم به نام فاگوزوم محصور می‌شوند. آن‌گاه لایزوزوم‌های درون سیتوپلاسم به آنها می‌پیوندند به‌طوری که آنزیم‌های موجود در لایزوزوم‌ها اجسام پاتوژن در درون فاگوزوم‌ها را تجزیه می‌کنند و پپتیدهای متعددی به وجود می‌آورند که برای بدن بیگانه هستند،

یعنی آنتی‌ژن به‌شمار می‌روند. سپس این آنتی‌ژن‌ها در آغوش ملکول‌های HLA قرار می‌گیرند و به سطح فاگوسیت می‌آیند. ملکول‌های کلاس I به پپتیدهایی می‌پیوندند که منشاء آنها از سیتوپلاسم است. اما ملکول‌های کلاس II به پپتیدهایی متصل می‌شوند که از فاگوزوم‌ها فرا می‌رسند. ملکول‌های کلاس I از پروتئینی تشکیل می‌شوند که سه شاخه دارد یعنی trimer است. فرمول یکی از این سه شاخه‌ها ثابت است و از بتا-2- میکروگلوبولین تشکیل می‌شود. شاخه دوم یک زنجیره سنگین است که ساختمان آن در افراد مختلف متفاوت است (یعنی پولی مورفسم دارد). شاخه سوم از یک پپتید تشکیل شده است که 8 تا 10 اسید آمینه دارد و از سیتوپلاسم سرچشمه می‌گیرد.

سه نوع از ملکول‌های کلاس I مشخص شده‌اند به نام HLA-A و HLA-B و HLA-C. برای HLA-A تاکنون 309 گونه (پولی مورفیسم) و برای HLA-B 563 گونه و برای HLA-C، 167 گونه معرفی شده‌اند. آنتی‌ژن در داخل ساختمان HLA از کلاس I در سطح سلول به لنفوسیت‌های T از رده CD8 عرضه می‌شود.ملکول‌های کمپلکس کلاس II در سطح سلول به لنفوسیست‌های T از رده CD8 عرضه می‌شود.

ملکول‌های کمپلکس II نیز از سه شاخه تشکیل شده‌اند: زنجیره آلفا و بتا هر دو پلی‌مورفیسم دارند. زنجیره سوم یک پتپید مشتق از سیستم اندوزم- لایزوزوم است. در کلاس II نیز سه نوع مشخص وجود دارد به نام HLA-DP و HLA-DQ و HLA-DR که همه در کروموزوم 6 قرار دارند.

ملکول‌های کلاس II نیز آنتی‌ژن‌ها را در بر می‌گیرند و به لنفوسیت‌های رده CD4 عرضه می‌دارند. ارتباط این ژن‌ها و سارکوئیدوز مورد بررسی‌های فراوانی قرار گرفته است و مطالعات ادامه دارد. بحث در این باره باید به‌وسیله متخصصین ژنتیک و بیولوژی ملکولی انجام گیرد و در اینجا به این مختصر اکتفا می‌شود که از کلاس I ارتباط این بیماری با HLA-B بیشتر دیده شده است و در سندرم لوفگرن در کشورهای اسکاندیناوی با HLA-B8 همراهی داشته و یک نوع فرعی آن با طولانی شدن بیماری تقارن داشته است.

کلاس II درسارکوئیدوز اهمیت بیشتری دارد و در اینجا ارتباط این بیماری با HLA-DQ1 و HLA-DQB1 و از همه بیشتر با HLA-DRB1 دیده شده است. در کشورهای اسکاندیناوی سندرم لوفگون با HLA-DR3 ارتباط داشته است. در منطقه MHC غیر از HLA ژن‌های دیگری نیز قرار دارند. از جمله ژن‌های TNF-alpha و لنفوتوکسین آلفا و لنفوتوکسین بتا و ژن‌هایی که پروتئین‌های heat shock را کدگذاری می‌کنند. بسیاری از این ژن‌ها پلی‌مورفیک هستند. در اینجا نیز ژن‌های متعددی با سارکوئیدوز ارتباط دارند و مورد بررسی قرار گرفته‌اند. TNF در استعداد به ابتلاء به سارکوئیدوز و میزان پاسخ به درمان موثر بوده است زیرا مدیاتور مهم و تعدیل‌کننده در تشکیل گرانولم است و نقش پیش‌التهابی دارد به‌طوری که فعال شدن منوسیت‌ها و سلول‌های داندریتیک را تنظیم می‌کند.

در سارکوئیدوز مقدار TNF افزایش می‌یابد و در لاواژ برنکو آلوئرلر (BAL) مقدار آن زیاد بوده و با اطاله این بیماری نیز ارتباط داشته است. در سندرم لوفگرن نیز نوع مشخصی از آن زیاد بوده است. در گرانولم‌های سارکوئیدوز mRNA و خود TNF را پیدا کرده‌اند. از TNF-lapha به عنوان مارکر پیش‌آگهی سارکوئیدوز نیز می‌توان استفاده کرد. در خارج از منطقه MHC نیز ژن‌های متعددی قرار دارند که در ارتباط با سارکوئیدوز بررسی شده‌اند (از جمله ژن کموکاین‌ها و اینترلوکین‌ها و گیرنده‌های آنها). مطالعات در این زمینه‌ها ادامه دارد. از آنجایی که غلظت آنزیم آنژیوتانسین کانورتینگ در سرم بیماران بالا می‌رود درباره نقش این آنزیم در سارکوئیدوز نیز بررسی شده است.

این آنزیم به وسیله سلول‌های اپیتلیوئید ترشح می‌شود و برحسب insertion یا deletion ژن آن سه شکل II و DD و ID به خود می‌گیرد. بین نوع DD و پیشرفت سارکوئیدوز و پیش‌آگهی آن ارتباط وجود داشته است. ولی تحقیقات بعدی نشان داده است که پلی مورفیسم ژن این آنزیم در استعداد به ابتلاء به سارکوئیدوز و شدت آن اثر نداشته است. آنچه پیرامون ژنتیک در سارکوئیدوز گفته شد خلاصه کوتاه و ناقصی است از مطالعات فراوانی که تاکنون انجام شده است. این مطالعات به‌طور وسیع ادامه دارد و در چند سال آینده سطور مذکر در فوق ابتدایی و نارسا خواهند بود. ضمنا ارتباط ژن‌های مذکور منحصر به سارکوئیدوز نیست و این تغییرات با بیماری‌های دیگری نیز ارتباط دارند.