دوران یائسگی چگونه ودر چه سنی آغاز می شود

دوران یائسگی
Climacteric
ایلات متحده جمعیتی مسن دارد.بیش از 50 میلیون زن به دوره یائسگی،مرحله ای از زندگی زنان که مشخص کننده گذراز توانایی تولید مثل به ناباروری است، رسیده اند.مشهودترین واقعه دراین گذر قطع خونریزی فیزیولوژیک رحمی است که قطع قاعدگی یا منوپوز (menopause) نامیده می شود.اصطلاحات یائسگی و منوپوزاگرچه متفاوتند،اما اغلب بجای یکدیگر بکار می روند.
سن تقریبی منوپوز در زنان سفید پوست آمریکا 51 سالگی است،و متوسط امید به زندگی برای این زنان بیش از 85 سالگی است.اغلب زنان در ایالات متحده بیش از یک سوم از زندگی شان را بدون تولید استروژن قابل توجهی سپری می کنند. مشکلات بهداشتی خاصی که بواسطه محرومیت استروژنی طولانی مدت ایجاد می شود،مورد توجه قرار گرفته است.

تاریخچه
 

استروژن در سال 1920 بروش شیمیایی تولید شد.اولین بار در سال 1935 Mazer و Israel درمان موفق علائم وازوموتور دوران یائسگی را با استروژن،گزارش کردند.Davies بهبود واژینیت آتروفیک را طی درمان با استروژن،شرح داد. Albright وهمکارانش مشاهده کردند که استروژن اثر مفیدی بر استئوپوروز دارد. این یافته ها موید آن بودند که استروژن درمانی برای سندرم یائسگی موثراست.در ابتدا بعضی از متخصصین زنان در مورد استفاده از استروژن درزنان یائسه احتیاط می کردند.Emil Novak در1940 چنین نوشت:
«شاید هیچ اختلال ژنیکولوژیک دیگری بیش از علائم تیپیک یائسگی،اندیکاسیون ارگانوتراپی (استروژن) را نداشته باشد. پاسخ به سوالات مربوط به خطر احتمالی ایجاد بدخیمی در افراد مستعد،با دانش فعلی ما میسر نیست».
Robert A. Wilson در سال 1966، نشریه Feminine Forever به منوپوز بعنوان یک وضعیت بیماری درمان پذیر اشاره کرد.پس ازاین ابراز عقیده،فروش استروژن بین سالهای 1975-1966 حدود 400% افزایش یافت.دردسامبر 1975 دو مقاله و یک سرمقاله انتشار یافت که ارتباط بین تداوم درمان جایگزین با استروژن به تنهایی را با افزایش خطر سرطان آندومتر نشان می داد. چندین مقاله دیگر به نتایجی مشابه بزودی انتشار یافت و استفاده از استروژن بطور تاسف باری افت کرد.در اواخر دهه 1970 و اوایل دهه 1980، یکسری مقالات منتشرشد که به روشنی اثبات کننده این بود که افزایش خطر سرطان اندومتر مرتبط با درمان مداوم با استروژن را می توان تا حد زیادی با اضافه کردن منظم یک پروژستین قوی صناعی به استروژن،خنثی نمود.
امروزه توجه به فوائد قابل ملاحظه درمان جایگزینی استروژنی (ERT) برروی مرگ و میر قلبی عروقی،بویژه بررسی های عروق کرونر،معطوف شده است. هنوز هم بعضی افراد نتایج این مشاهدات را بر اساس آنکه ممکن است در انتخاب موارد، سوگرایی (Bias) داشته باشد،به چالش می طلبند.درحالیکه چندین سال طول خواهد کشید که کارآزمایی های تصادفی بزرگی که هم اکنون درحال انجام هستند،پاسخ های بهتری را فراهم کنند،من معتقدم که ERT/HRT بطورقابل توجهی بیماری ها قلبی عروقی را در زنان کاهش می دهد. اطلاعاتی که به سرعت درحال ظهورند نشان دهنده آن هستند که با استفاده HRT/ERT نه تنها کاهشی در بیماری های قلبی عروقی،بلکه کاهش
قابل ملاحظه دراستئوپورز و شکستگی مربوط با آن ایجاد می شود.بعلاوه، اطلاعات جدیدتر پیشنهاد کننده آن هستند که HRT/ERT ممکن است نقشی درکاهش انواع خاصی از بی اختیاری ادراری، بیماری آلزایمر،و سرطان کولون داشته باشد.همچنین شاید استروژن نقشی در دژنراسیون ما کولایی بالغین (Adult macular degeneration) داشته باشد.
این موضوع واضح است که ERT/HRT می تواند درکنترل علائم منوپوز (مثل گرگرفتگی،آتروفی واژن)بسیارمفید بوده، همچنین پیشرفت سایر بیماریهای متابولیک عمده در زنان مسن را به تأخیراندازد. بهرحال موضوع باقیمانده،اثربالقوه چنین درمانی بر بروز سرطان پستان است،موضوعی که توسط چندین مقاله ی جدید مبنی بر وجودرابطه سببی تأیید وتقویت،و توسط سایر گزارشات که چنین مساله ای را نیافته اند،انکار می شود.
در مجموع،منوپوز (یائسگی) در زنان همچنان مورد مناقشه است.بسیاری از اطلاعات موجود اثر محفاظتی عمده ERT/HRT را تایید می کنند،اگرچه به مسائل متعدد دیگری هنوز کاملاً پاسخ داده نشده است.دراین فصل این جبنه مهم از سلامتی زنان، مرور می شود.

علت منوپوز
 

با یک تئوری منفرد و فراگیر،نمی توان بطور کافی منوپوز را شرح داد.با این حال شکی نیست که تخمدان عامل اصلی و اولیه است.تحلیل و تضعیف محور «گنادوتروپین-واحد فولیکولی پاسخ دهنده»، برای کاهش ترشح استروژن وقطع قاعدگی ضروری است.میانگین سن زنان در منوپوز،که از قرن ششم میلادی تاکنون تغییری نکرده است،حدود 51/4 سال می باشد (با انحراف معیار 3/8 سال).سنی که در آن منوپوز رخ می دهد تحت تأثیر نژاد، وضعیت اجتماعی اقتصادی،تعداد حاملگی ها،استفاده از ضدبارداری های خوراکی، تحصیلات،خصوصیات فیزیکی،مصرف الکل،سن بلوغ (منارک)،یا تاریخ آخرین حاملگی،نیست.
در مجموع نشان داده شده که تنها مصرف سیگار،تشعشع و انواع خاصی از شیمی درمانی،بطور متوسط سبب تسریع در تحلیل رفتن فولیکول ها می شوند.

تخمدان و منوپوز
 

تخمدان ها در لبه داخلی -شکمی ستیغ اوروژینتال،درمجاورت کلیه و غده فوق کلیوی ابتدایی،نمو می یابند.تا چهل و دومین روز حامگلی گنادها تمایز نیافته هستند که از نظر مورفولوژیک تخمدان و بیضه غیر قابل شناسایی و تمیز از یکدیگر هستند.این گنادهای تمایز نیافته از پرولیفراسیون اپیتلیوم مزودرمی سلومی، توده سلول های مزانشیمی موجود بر روی ستیغ اورژنیتال،و عناصر مزونفریک، تشکیل شده است.بعلاوه،گنادهای تمایز نیافته حاوی سلول های زایای ابتدایی (primordial germ cells) هستند که درطی هفته پنجم زندگی رویانی از کیسه زرده به ستیغ اوروژنیتال مهاجرت کرده اند 300تا 1300 سلول زایایی که درگناد تمایز نیافته مستقرشده اند به اووگونی یا اسپرماتوزوآ تبدیل خواهند شد.درجنس مونث،این سلول های زایای میتوز یافته به اووگونی تبدیل می شوند.اووگونی ها تکثیر می یابند تا در هفته هشتم حاملگی به حدود 600000 و در هفته بیستم حاملگی به 7-6 میلیون می رسند.
بین هفته های 13-8 حاملگی تحت تأثیر ماده القا کننده میوز که از بقایای تخمدانی (rete ovarii) ترشح می شود،میزو شروع می شود.شروع میوز اووگونی را به اووسیت اولیه تبدیل می کند که بعضی از آنها توسط پیش سازهای سلول های گرانولوزا احاطه شده،فولیکول های ابتدایی (primordial follicles) را بوجود می آورند.تبدیل اووگونی به اووسیت اولیه و تشکیل فولیکول ابتدایی،تا ماه ششم پس از تولد کامل نمی شود.اووسیت های اولیه ای که فولیکول ابتدایی تشکیل ندهند،دژنره می شود.تخمین زده می شود که تنها 700000 تا 2000000 ازحدود 6 میلیون اووگونی که در تخمدان های جنین در هفته بیستم حاملگی وجود دارند،فولیکول ابتدایی ایجاد کنند. بنابراین،زنان تعداد متغیر اما محدودی فولیکول ابتدایی دارند.
با تخمک گذاری یا آتروزی فولیکول،از تعداد فولیکول های ابتدایی که در بدو تولد در تخمدان وجود دارند،کاسته می شود. آترزی فولیکولی حاصل دژنراسیون فیزیولوژیک اووسیت و استرومای احاطه کننده آن است.آترزی از ماه پنجم زندگی جنینی شروع شده و تا از بین رفتن همه فولیکولها ادامه می یابد.این موضوع در طی چرخه قاعدگی و حتی در طول حاملگی، بطور مداوم رخ می دهد.عواملی که تعیین کننده آن هستند که یک فولیکول ابتدایی تخمک گذاری کند و یا اینکه آترزی،ناشناخته هستند.تعداد کلی اووسیت ها در موقع بلوغ، و کفایت روند آترزی،
تعیین کننده سن منوپوز است.
درتخمدان های زنان پس از منوپوز می توان تعدادی از فولیکول های ابتدایی را یافت.این موضوع پیشنهاد دهنده آن است که در ابتدا فولیکول هایی که از نظر عملکردی طبیعی ترهستند از میان می روند.بنابراین همچنانکه یک زن پیر می شود برایش فولیکولهایی باقی می ماند که مقاومت بیشتری نسبت به گادوتروپین ها داشته و از نظر هورمونی فعالیت کمتری دارند.این مفهوم ممکن است در توضیح علائم و نشانه های یائسگی کمک کننده باشد.همچنانکه تعداد واحدهای فولیکولی با کیفیت کاهش می یابد، در تخمدان تغییرات وضح میکروسکوپی ایجاد می شود.وزن تخمدان از 14 گرم در دهه چهارم زندگی به حدود 5 گرم پس از منوپوز می رسد.بررسی میکروسکوپی تخمدان پس از منوپوز نشان دهنده آن است که فولیکول های ابتدایی باقیمانده دچار آترزی می شوند.استرومای تخمدان نیز واضح تر شده،تعداد سلول های استرومایی و بینابینی (interstitial ) در آن افزایش می یابد.

تغییرات سیستمیک همراه با افزایش سن
 

پیری یا کهولت،روند یا شرایط افزایش سن است.اصطلاح بیماری بیانگر روندی ناتوان کننده همراه با سلسله علائم مشخصه خود است.کهولت،علائم مربوط به خود را ایجاد می کند که وجودشان در یک فرد جوان می تواند بعنوان بیماری تلقی شود پزشکان از پذیرفتن سیر قهقرایی و علائمی که پدیده پیری ایجاد می کند،به عنوان مرحله ای طبیعی و غیر قابل اجتناب از زندگی،طفره رفته اند.
بدلیل اینکه منوپوز واضح ترین نشانه پیری در زنان است،بسیاری از علائم و نشان ها، و همینطوربیماریها بطور نادرستی به نارسایی غدد جنسی ربط داده می شوند. بسیاری از سیستم ها و اعضای بدن مستقل از نارسایی گنادها،تحت تأثیر روند پیر شدن قرار می گیرند.درذیل تغییرات بعضی اعضاء عمده به اختصارآمده و در جدول 1 خلاصه شده است.

سیستم عصبی
 

سلول های عصبی در شیرخوارگی به بلوغ رسیده و تکثیرشان متوقف می شود.طی پیر شدن طبیعی،مغزحدود 10-5% از وزنش را از دست می دهد و تعداد کلی سلول های مغزی در حدود 50-20 درصد کاهش می یابد.درسلول های مغز پیر شده توانایی عملکرد کاهش می یابد. کاهش قابل توجه انتقال امواج بین نورون ها وجود دارد، اما دپلاریزاسیون درون نورونی طبیعی باقی می ماند. با افزایش سن ممکن است جریان خون مغز 40-30 درصد کاهش یابد. این کاهش ارتباطی با تغییرات شناختی ندارد. در همه افراد با افزایش سن حتی در غیاب بیماری عضوی مغز،مقداری اختلال در حافظه کوتاه مدت ایجاد می شود. سایر تغییرات شامل مشکلات تنظیم درجه حرارت بدن، دیدن،شنیدن،بویایی،چشایی،و لامسه است.با افزایش سن، حس چشایی بطور ویژه ای کاهش می یابد. یک فرد 75 ساله ممکن است تنها 20% توانایی چشایی یک فرد 20 ساله را داشته باشد.

سیستم قلبی عروقی
 

در رابطه با سیستم قلبی عروقی تعیین جایی که پدیده پیری طبیعی خاتمه یافته و بیماری شروع می شود،اغلب مشکل است. بعضی تغییرات چنان شایعند که طبیعی تلقی می شوند.تغییرات فیزیکی شامل هیپرتروفی عضله قلب و کلسیفیکاسیون در بچه ها هستند.به موازات کاهش در حداکثر جذب (مصرف) اکسیژن،کاهشی در برون ده قلبی ایجاد می شود.این کاهش سرعتی حدود 1% در سال داشته و از دهه سوم زندگی شروع می شود.قلب افراد مسن معمولاً عملکرد خوبی برای فعالیت های روزمره دارد اما ذخیره عملی آن برای شرایط سخت و پرفشار بطور قابل ملاحظه ای کاهش یافته است.

دستگاه تنفسی
 

با افزایش سن ایجاد درجاتی از آمفیزم احتناب ناپذیراست.غشاهای دیواره ای آلوئولی ضعف و تخریب شده،آلوئولهای خالی را بر جای می گذارند.همچنین سیر طبیعی پدیده پیری منجر به سخت شدن کلاژن موجود در دیواره ها می شود. این سخت شدگی موجب محدودیت عملکرد ریه می شود که کاهش در ظرفیت حیاتی (V.C) و حداکثر ظرفیت تنفسی،به همراه افزایش در حجم باقیمانده (R.V) نتیجه آن است. در افراد 75 ساله،حداکثر فشارهای دمی و بازدمی 50% و تهویه ارادی 60% کاهش می یابد.

جدول 1: تغییرات مرتبط به افزایش سن
 

تغییرات مرتبط با سن	تظاهرات بالینی	سیستم عضوی
کاهش تنظیم اتونوم ازبین رفتن نورونها در هسته بازال کاهش سرعت انتقال نورونی	افت فشار خون وضعیتی کند شدن حرکات کاهش سرعت یاد گیری	سیستم عصبی مرکزی
کاهش تعداد سلولهای میوکاردی کلسیفیکاسیون دریچه های قلبی	کاهش ذخیره قلبی	سیستم قلبی عروقی
کاهش حرکات مری کاهش حرکات روده ای	دیسفاژی یبوست	سیستم گوارشی
کاهش ایمنی سلولی کاهش پاسخ پادتنی اولیه	افزایش حساسیت به عفونت ها اختلال در پاسخ ایمنی	سیستم ایمنی
دژنراسیون سلولهای فیبروز غده	عدم تحمل نسبی به گلوکز هیپرتیروئیدیسم نسبی	سیستم اندوکربن
کاهش الاستیسیته کاهش تکثیر سلولی	چروکیدگی تأثیر در بهبود زخم	پوست

دستگاه ادراری
 

توانایی کلیه افراد مسن در دفع داروها کاهش یافته است.این حالت ممکن است تابعی از کاهش برون قلبی باشد که منجر به کاهش جریان پلاسمای کلیوی می گردد. همچنین ممکن است کلیه توانایی تغلیظ ادرار را از دست بدهد.در بررسی میکروسکوپی کلیه افراد مسن،شواهدی از فیبروز بینابینی،آتروفی توبولی،و دژنراسیون گلومرولی دیده می شود.

دستگاه گوارشی
 

تغییرات ساختمانی کم در دستگاه گوارشی ایجاد می شود،اما اختلالات گوارشی در افراد مسن بسیار شایع است.آتروفی وابسته به سن مخاط روده ای و کاهش شدید ترشحات معدی دراین افراد به وجود می آید.پیشرفت سن منجربه افزایش بروز سنگهای صفراوی،سرطانهای دستگاه گوارش،و دیورتیکولوز می گردد.بعلاوه کاسته شدن از تمامیت و یکپارچگی اسفنکتر معدی مروی،منجربه افزایش ریفلاکس معدی می شود.

سیستم ایمنی
 

از دوره جوانی تا هنگام مرگ،عملکرد سیستم ایمنی بطورثابتی در حال کاهش است،که دلیل آن ناشناخته می باشد.ازنظر بافت شناسی کاهشی در تعداد سلول های اجدادی در مغز استخوان (Stem cells)، افزایش سلول های B در طحال و غدد لنفاوی،و کاهش در لنفوسیت های موجود در گردش خون مشاهده می شود.ازلحاظ عملکردی،کاهش در تولید آنتی بادی توسط سلول های B در پاسخ به آنتی ژن ها، افزایش در اتوآنتی بادی ها، کاهش در پاسخ سلول های B و T بصورت پرولیفراسیون و تغییراتی در تنظیم کننده هایی است که در ایجاد سرکوب در سلول های B و ایجاد سلول های T-Helper دخالت دارند.

پوست و سیستم عضلانی اسکلتی
 

با افزایش سن،پوست چربی زیر جلدی و الاستیسیته اش را از دست می دهد،کلاژن آن کاهش یافته و منجربه سهولت آسیب پذیری و کند شدن روند بهبود می شود. افزایش بروز آرتریت در افراد سالخورده تا حدی بدلیل تغییرات دژنراتیو در سطوح مفصلی و لبه های پری کوندریال مفاصل است.

سیستم آندوکرین
 

تا دهه نهم زندگی،هیپوفیز حدود 20% از حجمش را از دست می دهد،اما هنوز غلظت هورمون های رشد، ACTH و
TSH را درحد طبیعی نگه می دارد.از نظر آناتومیک با افزایش سن غده تیروئید دچار فیبروز پیشرونده می شود.درافراد بالاتر از 50 سال غلظت تری یدوتیرونین حدود 40-25% کاهش می یابد.با اینحال بیماران سالخورده ازنظربالینی دارای عملکرد طبیعی تیروئید (Euthroid) هستند.
با افزایش سن دژنراسیون سلول های بتا در پانکراس پیشرفت می کند.درسن 65 سالگی،50% بیماران پاسخ غیر طبیعی به تست تحمل گلوکز نشان می دهند و دیابت تمام عیار تنها در 7% موارد از لحاظ بالینی دیده می شود.

تغییرات آندوکرینی تولید مثلی در زنان یائسه
 

هیپوتالاموس - هیپوفیز
 

تغییرات ایجاد شده در محور هیپوتالاموس - هیپوفیز -گناد مسئول بی نظمی های قاعدگی است که در حوالی منوپوز دیده می شود. همچنانکه زنان به سن منوپوز می رسند،فواصل قاعدگی های آنها معمولاً افزایش می یابد.مرحله لوتئال همچنان 14 روز باقی می ماند،اما اغلب مرحله فولیکولی طولانی می شود.طولانی شدن مرحله فولیکولی است.این فولیکولهای غیر حساس به گنادوتروپین برای تولید سطوح استروژن در حدود قبل از تخمک گذاری نیازمند زمان طولانی تری هستند.هنگامی که سطوح استروژن قبل تخمک گذاری (preovulatory) حاصل نشود، یک دوره بدون تخمک گذاری (anovulatory) ایجاد می شود.با اندازه گیری سطوح LH, FSH، استرادیول و پروژسترون در طی دوره های قاعدگی در زنان 56-46 ساله و نیز زنان 30-18 ساله،نشان داده شده که در زنان مسن تر در مقایسه با جوانترها سطوح FSH بالاتر،سطوح استرادیول پایین تر،و مقادیر LH مساوی است.
در حوالی یائسگی (perimenopausl)، اغلب FSH در مقادیر 40mIU/ml یا بیشتر وجود دارد.مقادیر بیش از 100mIU/ml تقریباً بطور قطعی نشان دهنده فقدان فولیکول هاست.برای اولین بار پس از بلوغ سطوح FSH بیش از LH می شود.حداکثر افزایش سطح FSH و LH، حدود 3-2 سال پس از منوپوز رخ می دهد.طی 5 دهه بعدی،سطوح گنادوتروپینها ثابت مانده و به تدریج کاهش می یابد.در مقابل،منوپوز حاصل از جراحی منجر به تغییرات سریع و دراماتیک در سطوح FSH و LH می شود.بیست روز پس از برداشتن تخمدان ها (Oophorectomy)، سطوح FSH بیش از 70mIU/ml و LH بیش از 50mIU/ml خواهد بود.این سطوح تا روز چهل و پنجم به حداکثر خود می رسند، ERT/HRT بطور قابل ملاحظه ای از سطوح FSH و LH می کاهد،اما معمولاً آن را به سطح قبل از یائسگی نمی رساند.این ناتوانی در کاستن سطوح LH و FSH به حد مقادیر طبیعی را می توان با فقدان تولید inhibin توسط سلول های گرانولوزای تخمدان توضیح داد.
همزمان با افزایش سطوح گنادوتروپین، طرحهای ضربانی غیر طبیعی LH دیده می شوند.در زنان یائسه فرکانس ضربانهای LH هر 20-10 دقیقه یکبار است، در حالیکه در زنان سنین باروری در اوایل مرحله فولیکولی هر 120-90 دقیقه یکبار می باشد.همچنین بنظر می رسد که فقدان مهار اپیوئیدی در ترشح گنادوتروپین در زنان پس از یائسگی وجود دارد.درحال حاضر اهمیت فیزیولوژیک پس از یائسگی وجود دارد.درحال حاضر اهمیت فیزیولوژیک این تغییرات نامشخص است.
اگر چه روش اندازه گیری Gnrh در گردش که حساسیت و اختصاصی بودن کافی داشته باشد وجود ندارد،احتمالاً افزایش فرکانس و شدت ضربانهای ترشح LH،نتیجه افزایش رهاسازی GnRH است.
نتایج چند گزارش منتشرشده در خصوص سطوح خونی و ادراری GnRH در زنان پس از یائسگی،بیانگرافزایشی کلی است. تجویز GnRH به زنان پس از یائسگی منجر به بروز پاسخ ترشحی LH و FSH مشابه با زنان سنین باروری می گردد،اگر چه این پاسخ شدتی بیشتر دارد،این حالت ممکن است بدلیل غلظت های پایین استرادیول در گردش خون کاهش اثرات فیدبک منفی برروی GnRH باشد.

تولید استروژن
 

استروژن عمده (اصلی) در گردش خون زنان پس از یائسگی،17-بتا استرادیول است.غلظت سرمی 17-بتا استرادیول در ارتباط با بلوغ و تحول فولیکول تخمدانی و جسم زرد،تغییرمی کند.استرادیول یا بوسیله ترشح مستقیم از تخمدان و یا بوسیله تبدیل محیطی تستوسترون و استرون تولید می شود.درصد دقیق استروژن تولید شده توسط هریک از این منابع،با سن و نیز مراحل دوره قاعدگی،تغییرمی کند.آدرنال بطور مستقیم هیچ مقدار قابل ملاحظه ای از +852
استرادیول ترشح نمی کند.درطی سنین باروری،روزانه 500-80 میکروگرم استرادیول تولید می شود.
برداشتن تخمدان ها در سنین قبل از یائسگی غلظت استرادیول را از متوسط 120pg/ml به 18pg/ml کاهش می دهد.این مسئله نشان دهنده آن است که حدود 95% استرادیول در گردش توسط تخمدان تولید می شود.تولید استرادیول درتخمدان در اثر عمل سینرژیستیک سلول های گرانولوزا و تکا انجام می گیرد.با توجه به تئوری دو سلولی (tow-cell theory) سلول های تکا استروئیدهای 19 کربنی (C-19) تولید کرده که توسط سیستم آروماتاز موجود در سلول های گرانولوزا به استروژن ها مبدل می شود.سلول های گرانولوزا توسط FSH و استرادیول تحریک می شوند در حالیکه سلول های تکا و استروما به LH پاسخ می دهند.همزمان با از میان رفتن فولیکولها،غلظت استروژن بتدریج کم می شود.با گذشت رمان فولیکول های کمتر و کمتری باقی مانده و غلظت استرادیول به سطح مربوط به زنانی که قبل از یائسگی اووفورکتومی شده اند،نزدیک می شود.
استروژن غالب در زنان پس از یائسگی، استرون است.قدرت بیولوژیک استرون تنها 1/3 استرادیول است.در واقع پس از یائسگی هیچ مقداری از استرون توسط تخمدان ها یا غدد آدرنال تولید نمی شود. اووفورکتومی در زنان یائسه تخمدان ها یا غدد آدرنال تولید نمی شود.اووفورکتومی درزنان یائسه هیچ تغییر محسوسی در سطوح استرون یا استرادیول در گردش ایجاد نمی کند.بیشتراسترون بواسطه تبدیل محیطی آندروستندیون توسط آنزیم آروماتازخارج غده ای تولید می شود. آروماتاز در کبد،نسج چربی و بعضی هسته های هیپوتالاموسی یافت می شود،فعالیت آروماتاز خارج غده ای وابسته به سن و وزن است و در حوالی یائسگی 10 برابر افزایش می یابد.سرعت تولید پس از یائسگی روزانه 40 استرون و 6 استرادیول است،درحالیکه در سنین باروری روزانه mg80-500 استرادیول و 33mg-80 استرون تولید می شود.
اساساً می توان تمامی استرادیول زنان را پس از یائسگی،حاصل تبدیل استرون به استرادیول دانست.حتی با وجود اینکه تولید تستوسترون در زنان پس از یائسگی ثابت باقی می ماند،تنها 1% از تستوسترون به استرادیول تبدیل می شود.برخلاف زنان قبل از منوپوز،که سرعت تولید استروژن هایشان با دوره های تخمدانی تغییر می کند، زنان یائسه سطوح ثابتی از استرادیول و استرون در گردش دارند.پس از منوپوز غلظت استرون چهار برابر استرادیول می شود.استرون و استرادیول هردو توسط سیستم آنزیمی سولفوترانسفراز غیرفعال می شوند.جالب آنکه غلظت متوسط استرون سولفات 128pg/ml و در مورد استرون 35pg/ml می باشد.شکل کنژوگه هورمون ممکن است ذخیره ای را بسازد که استروژن های با فعالیت بیولوژیک از آن تولید می شوند.

تولید آندروژن
 

در سال 1942 Fuller Albright پیشنهاد کرد که زنان یک آدرنوپوز همانند مونوپوز وجود دارد.او این نظریه را براین اساس طرح نمود که در زنان یائسه سطوح DHEA و DHEAS به ترتیب 40 و 20 درصد کاهش می یابد ERT/HRT مقادیر DHEAS را 2 برابر افزایش می دهد. بنابراین شدت کاهش غلظت این دو نوع آندروژن می دهد. بنابراین شدت کاهش غلظت این دو نوع آندروژن احتمالاً بدلیل محرومیت استروژنی است.غلظت کورتیزول سرم به ERT/HRT بدون تغییر می ماند.اطلاعات آزمایشگاهی بیانگر آن هستند که استروژن یک مهار کننده غیر رقابتی آنزیم 3 بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز است.بلوک نسبی این محل می تواند تولید DHEAS و DHAEA را تشدید کند.
مقدارآندروستندیون که عمده ترین آندروژن تولید شده در زنان سنین باروری است،در دوران یائسگی کاهش می یابد و تولید آن از 1500pg/ml به حد 800pg/ml در زنان یائسه می رسد .مجموعاً تخمدان ها پس از یائسگی تنها در تولید 20% از آندروستندیون در گردش مشارکت دارند. سطوح تستوسترون در زنان یائسه کاهش می یابد اما نه به اندازه کاهش استروژن. در زنان قبل از یائسگی تستوسترون در گردش از سه منبع حاصل می شود: تخمدان ها (25%)،غدد فوق کلیه (25%)،تبدیل خارج غده ای آندروستندیون (50%)، تخمدان ها پس از یائسگی نسبت به دوره پیش از یائسگی درصد بیشتری تستوسترون تولید می کنند(حدود 50%).

سندرم یائسگی
 

بسیاری از علائم و نشان هایی که به پیری منتسب هستند اغلب به اشتباه به محرومیت از استروژن منسوب می شوند.برای اینکه علامتی را مربوط به محرومیت از
استروژن بدانیم،باید این مشکل در بیماران در هرسنی بدنبال نارسایی تخمدان چه طبیعی و چه جراحی،رخ دهد و نیز باید با اضافه کردن استروژن بر طرف شود. علائم و نشان های یائسگی را می توان در یکی از انواع زیر طبقه بندی کرد:قطعاً مرتبط با فقدان استروژن، احتمالاً(probably) مرتبط با فقدان استروژن،یا شاید (possibly) مرتبط با فقدان استروژن.
علائمی که قطعاً مرتبط به هورمون هستند عبارتند از:آتروفی دستگاه ادراری تناسلی،ناپایداری وازوموتور،و استئوپوروز. علائم احتمالاً مرتبط با فقدان هورمون شامل : بیماری های آترواسکلروتیک قلب و عروق و علائم بی خوابی،خستگی و احتمالاً افسردگی هستند.

علائم وازوموتور
 

85-75% زنان در حوالی یائسگی و پس از یائسگی،گرگرفتگی را تجربه می کنند. 50-37% زنان که قبل از یائسگی اووفورکتومی دو طرفه شده اند نیز دچار گرگرفتگی می شوند.علائم وازوموتور در اوایل یائسگی شایعتر هستند.80% زنانی که گر گرفتگی پیدا می کنند علائم را بیش از یکسال دارند،اما کمتر از 25% از آنها این علایم را بیش از 5 سال تجربه می کنند.گرگرفتگی بصورت گرم شدن که از صورت شروع شده و به سینه ها گسترش می یابد توصیف می شود و اغلب با قرمز شدن پوست همراه است.گرگرفتگی بیش از آنکه مداوم باشد بصورت دوره ای (حمله ای)است و بطور شایعی با تهوع، احساس گیجی ومنگی،سردرد،طپش قلب، تعریق و تعریق شبانه همراه است.
Meldrum و همکارانش تکنیکی را برای اندازه تغییرات درجه حرارت پوست طی حملات گرگرفتگی استاندارد کردند و متوجه شدند که فواصل متوسط بین گرگرفتگی ها 10-+54 دقیقه است.این محققین همچنین دریافتند که احساس گرم شدن در بیماران، قبل از ظهور هرگونه تغییر در درجه حرارت پوست ایجاد می شود و پیش از رسیدن تغییرات درجه حرارت محیطی به حداکثر خود،پایان می یابد.
بنابراین منشاء گرگرفتگی یک اختلال محیطی نیست.پژوهشگران متعددی سعی کرده اند که بین گرگرفتگی و سطوح گنادوتروپین در گردش ارتباط برقرار کنند. نسبت LH/FSH یا مقدار کلی استروژن، بین بیمارانی که دارای علائم وازوموتور هستند و آنها که فاقد آن می باشند تفاوتی ندارد.سایرین نیز نتوانستند هیچ تغییر قابل ملاحظه ای در سطوح استرون یا استرادیول در زمان حملات گرگرفتگی بیابند.جالب آنکه افزایش DHEA، آندروستندیون و کورتیزول، حدود 20-10 دقیقه پس از گرگرفتگی مشاهده شد. اهمیت این مشاهدات نامشخص است.
در زنان مبتلا به دیس ژنزی گنادها که قبلاً در معرض تماس با استروژن با منشاء خارجی نبوده اند،گرگرفتگی ایجاد
نمی شود.ارتباط زمانی نزدیکی بین هر حمله گرگرفتگی و یک ضربان LH مشاهده است. این مساله بیانگرآن است که خود LH و یا عواملی که رها شدن LH را سبب می شوند،مسئول با این وجود تجویز LH با منشاء خارجی ایجاد گرگرفتگی نمی کند. برای تعیین اینکه چه چیزی مسئول آن است،پژوهشگران زنان مبتلا به نارسائی هیپوفیز را مورد بررسی قرار دادند و دریافتند که شواهد گرگرفتگی چه بصورت subjective و چه بصورت objective وجود دارد.بنابراین بنظر می رسد که افزایش LH بخودی خود مسئول گرگرفتگی نیست.
این مطالعات بیانگرآن است که عوامل هیپوتالاموسی که رها شدن LH را تحریک می کنند مسئول گرگرفتگی هستند.مراکز کنترل و تنظیم حرارت در هیپوتالاموس در هسته های قدامی و پیش بینایی (preoptic) هیپوتالاموسی قرار دارند.چهار نوروترانسیمتری که در این هسته ها فعالند عبارتند از GnRH،نوراپی نفرین، دوپامین،و بتا -آندروفین،که همگی بر ترشح گنادوتروپین موثرند.بدلیل اینکه دوپامین و بتاآندروفین اثرات مهاری بر ترشح گنادوتروپین دارند،احتمالاً نقشی در گرفتگی ندارند.ازآنجایی که نوراپی نفرین ترشح گنادوتروپین ها را تحریک می کند،احتمال اینکه نقشی داشته باشد بیشتر است. با توجه به اینکه در بیماران مبتلا به سندرم کالمن (Kallmann) پس از قطع ERT/HRT گرگرفتگی ایجاد می شود، خود GnRH احتمالاً نقش اولیه در شروع گرگرفتگی ندارد.
درموشهایی که تخمدانهایشان برداشته شده است،افزایشی در غلظت و گردن (turnover) نوراپی نفرین در هیپوتالاموس ایجاد می شود.
در انسان می تواند برای درمان گرگرفتگی از کلونیدین که یک آگونیست -آنتاگونیست aآدرنرژیک است،بطورکاملاً موثری استفاده کرد.بنابراین یک توضیح احتمالی برای منشاء گرگرفتگی این است که نارسایی گنادها ممکن است سبب افزایش نوراپی نفرین هیپوتالاموسی شود که آنهم ترشح ضربانی GnRH و متعاقب آن LH را افزایش می دهد.افزایش در مقدار نوراپی نفرین منجر به فعال شدن سیستم عصبی خودکار(اتونوم) که کنترل کننده تنظیم دما و حرارت است،می گردد.
شواهد تجربی پیشنهاد می کند که فقدان استروژن،اختلال اولیه ای است که نورونهای هیپوتالاموسی ایجاد کننده گرگرفتگی را تحت تاثیر قرار می دهد. اگر چه غلظت سرمی استروژن در زنان علامت دار و بدون علامت مشابه است. بنظر می رسد که بین این دو گروه تفاوتی در میزان دسترسی بیولوژیک به استروژن وجود داشته باشد.مطالعات حیوانی نشان داده اند که تنها استروژنی برای عبور از سد خونی مغزی و انتقال به بافت مغزی در دسترس است که به گلوبولین متصل شونده به هورمون های استروئیدی (SHBG)، متصل نباشد.Erlik و همکارانش توانستند براساس استرادیولی که قابلیت دسترسی بیولوژیک دارد،پیش بینی کنند که کدام زنان گر گرفتگی خواهند داشت.
بطور معمول استروژن به عنوان داروی انتخابی جهت برطرف شدن گرگرفتگی بکار رفته است.با این وجود تعداد دیگری از داروها می توانند گرگرفتگی را بطور موثری بر طرف کنند.این داروها بویژه در زنانی مفید هستند که ممنوعیت انجام ERT/HRT دارند.مدروکسی پروژسترون استات بصورت روزانه 10 میلی گرم یا بیشتر خوراکی،یا 100 میلی گرم تزریقی ماهیانه می تواند موثر باشد. مشخص شده است که مجموعه فنوباربیتال -ارگوتامین تارترات -بلادونا (Bellergal-S) تأثیری ملایم در درمان گرگرفتگی دارد کلونیدین به مقدار 0/2-0/1 میلی گرم روزی 2 بار نیز موثر است، با این حال عوارض جانبی آن در افرادی که فشارخون بالا ندارند،شایع است.

آتروفی ادراری تناسلی
 

واژن،دستگاه تناسلی خارجی،پیشابراه و تریگون مثانه،با هم قرابت رویانی داشته، و همگی واحد تعداد زیادی گیرنده استروژنی می باشند.بنابراین پیرشدن سیتستم ادراری تناسلی توسط مقادیراستروژن در گردش تعدیل می شود. بافت های ادراری تناسلی با یک سرعت آتروفی نمی یابند آتروفی در دوره پیش از یائسگی شروع شده و طی سالهای متمادی ادامه می یابد.بخش خارجی دستگاه تناسلی (Vulva) اگر چه ساختمان های مولرین مشتق نمی شود با محرومیت از استروژن به سرعت دچار آتروفی می شود.سن به تنهایی منجر به نازک شدن موهای پوبیش و چروکیدگی لب کوچک (Labia minor) می گردد.با کاهش چربی زیر جلدی و الاستیسیته، اغلب لابیاماژور پهن می شود.
شایعترین علامت دستگاه تناسلی خارجی در زنان
یائسه،خارش است. معمولاً ERT/HRT در برطرف کردن خارش کاملاً موثراست. با این وجود دیستروفی دستگاه تناسلی خارجی نیز خارش ایجاد می کند.افتراق دیستروفی از اتروفی ساده اهمیت دارد، زیرا در 5% دیستروفی های دستگاه تناسلی خارجی در معاینه اولیه S.C.C دیده می شود و نیز 5% دیگر طی 5-3 سال پس از تشخیص دیستروفی به S.C.C دچار می شوند.بنظر نمی رسد که عامل اولیه بروز دیستروفی یا کارسینوم دستگاه تناسلی خارجی ،محرومیت ازاستروژن باشد.
با فقدان استروژن،واژن رنگ پریده شده و اپیتلیوم آن نازک می گردد،درنتیجه قابلیت اتساع و میزان ترشحات آن کم می شود. کمبود استروژن سبب سهولت آسیب پذیری واژن می شود.تروما به واژن ممکن است مسئول حدود 15% از خونریزی های بعد از یائسگی باشد.میزان بروز واژینیت در طی سالهای پس از یائسگی باشد.میزان بروز واژنیت در طی سالهای پس از یائسگی افزایش می یابد.فقدان استروژن سبب تغییر pH واژن را مستعد کلونیزه شدن تعداد زیادی از باکتری های بیماریزا (پاتوژن) می کند.تجویزاستروژن به روش واژینال با سیستمیک روند نازک شدن مخاط واژن را معکوس کرده و pH آن را کاهش می دهد.
درمان باید به مدت 3-1 ماه ادامه یابد. پس از درمان مداوم اولیه،برای باقی ماندن اثرات تنها درمان منقطع کافی است.
بعد از یائسگی سه نوع ضایعه در سرویکس شایع تر می شوند:آروزیون (Erosion)، اکتروپیون (Ectropion)،و زخم (Ulcer)،فعالیت بافت غددی آندوسرویکس در منوپوزکم می شود و تنها کمی موسین تولید می کند.این مسئله در خشکی واژن که اغلب شکایت اصلی است، مشارکت دارد. محل اتصال پوشش های سنگفرشی -استوانه ای و منطقه دگرگونی (Transtormation Zone) به مقدار زیادی به داخل کانال آندوسرویکس جابجا می شود.درصورتی که در پاپ اسمیر اختلالاتی دیده شود،مشکلاتی را در کولپوسکوپی ایجاد می کند.
میزان بروز افتادگی رحم،سیستوسل، ورکتوسل دریائسگی افزایش می یابد. با این وجود،تنها شواهد محدودی وجود دارند که علت آن را محرومیت استروژن قلمداد کنند. احتمالاً این افزایش بروز بدلیل فقدان استروژن به همراه کاهش سرعت تقسیم سلولی مرتبط با سن،و نیزکاهش الاستیسیته بافت ها است.پیشابراه نیز تحت تاثیرفقدان استروژن قرار می گیرد. بخش تحتانی پیشابراه ممکن است سخت و غیرالاستیک شود.این حالت زمینه ساز بروز اکتروپیون (Urethral caruncle)، دیورتیکول،و یورتروسل می باشد. سندرم پیشابراه شایعترین مشکل زنان یائسه در ارتباط با تغییرات پیشابراه است.این سندرم شامل سوزش،تکررادرار،سختی دفع ادرار،شب ادراری،و فوریت ادراری می باشد.هنگامی که این علایم همراه با کشت ادرار منفی باشند،تشخیص سندرم پیشابراه مطرح می گردد.این وضعیت با درمان استروژنی،یورتروتومی یا گشاد کردن پیشابراه قابل درمان است. علیرغم تغییراتی که در پیشابراه و فاسیای لگنی نگهدارنده اش ایجاد می شود، اطلاعات کمی وجود دارد که افزایش بروز بی اختیاری فشاری ادرار را بصورت واقعی اثبات کند.
باکتریوری در 10-7% زنان یائسه دیده می شود،درحالیکه این میزان در زنان پیش از یائسگی4% است.بروز بیشتر در زنان یائسه ممکن است بدلیل آتروفی مخاطی، و افزایش آلودگی از طریق واژن بواسطه نزول سوزاخ خارجی پیشابراه بداخل کانال قدامی واژن باشد.درمان با استروژن بطور شایعی موجب بهبود تکرر ادرار، سوزش،شب ادراری،فوریت،قطره قطره آمدن پس از دفع ادرار (postvoid dribbing)،و تا حدودی بی اختیاری فشاری ادرار می گردد.
بعلاوه استروژن سبب پرولیفراسیون اپیتلیوم واژن شده و می تواند موجب برطرف شدن علائم واژینیت و دیسپارونیای تماسی (Frictional Dispareunia) شود.

استئوپوروز
 

استئوپوروز شرایطی است که در آن استخوانها بحد کافی توده شان را از دست داده اند به نحوی که مستعد نارسایی مکانیکی (مثل شکستگی) می باشند.این حالت در دو دسته اولیه و ثانویه طبقه بندی می شود.استئوپوروز اولیه اغلب بنام استئوپوروز ناشی از پیری (Senile) خوانده می شود و معمولاً زنان را بین سنین 70-55 سالگی مبتلا می کند.شایعترین محل های شکستگی عبارتند از مهره ها، استخوان های بلند بازو و هیپ. استئوپوروز ثانویه بصورت شکستگی پاتولوژیک حاصل از یک بیماری خاص، تعریف می شود. بسیاری از بیماریها بعنوان مسبب استئوپوروز شناخته شده اند(جدول2).

جدول 2: تشخیص افتراق استئوپورز
 

لوسمی		--بعد از یائسگی -
الکلسیم		-تیروتوکسیکوز -
-درمان دراز		-افزایش گلوکوکورتیکوئیدها
-مدت باهپارین		-میلوم متعدد (مولتیپل میلوم)
بی حرکتی		-هیپرپارتیروئیدیسم -

تخمین زده می شود که حدود یک سوم زنان آمریکایی پس از یائسگی به بعضی عوارض استئوپوروز دچار می شوند.سالیانه 1/3 میلیون مورد شکستگی بدلیل استئوپوروز پس از یائسگی رخ می دهد.سالیانه 250000 مورد شکستگی مفصل ران در افراد بالای 45 سال رخ می دهد،که بیشتر موارد آن بدلیل استئوپوروز اولیه است. طی یکسال پس از شکستگی مفصل ران، تقریباً 15 درصد بیماران می میرند که معمولاً بدلیل عوارض مرتبط با بی تحرکی طولانی مدت معمولاً بدلیل عوارض مرتبط با بی تحرکی طولانی مدت است.نکته ای که شاید به همان اندازه مصیبت بارباشد آن است که 75% بیماران شکستگی مفصل ران استقلال خود را از دست می دهند. حدود 25% از شکستگی های مفصل ران بصورت بلند مدت نیازمند مراقبت های پرستاری ماهرانه هستند.درکنار رنجی که انسان از شکستگی مفصل ران حاصل از استئوپوروز می برد،جنبه اقتصادی این بیماری نیز حیرت آوراست.سالیانه در حدود 12 میلیارد دلار صرف عوارض استئوپوروز می شود.

منوپوز و کاهش استخوان
 

در هردو جنس،حداکثر توده استخوانی در سن 25 سالگی حاصل می شود در سن 50 سالگی مردان و زنان کاهش ژنرالیزه استخوانی شروع می شود.درتمام مدت محتوای معدنی استخوانی درزنان بطور قابل ملاحظه ای کمتر از مردان همسن و هم نژاد شان است.پس از اووفورکتومی کاهش توده استخوانی بطور متوسط سالیانه طی شش سال اول 3/9 0/0 و پس آن 10/0 است.بعد از منوپوز طبیعی بطور کلی متوسط کاهش توده استخوانی 2-1 درصد درسال است.درسن هشتاد سالگی بعضی از زنان سفید پوست درمان نشده حدود 50-30 درصد توده استخوانی شان را از دست داده اند.
زمینه ژنتیکی،شیوه زندگی،عادات غذایی،بیماری اندوکریتی همراه،و سن ایجاد منوپوز در یک زن عوامل عمده ای هستند که تعیین کننده ابتلا وی به استئوپوروز می باشند.دانسیته استخوان به موازات پیگمانتاسیون پوست است و آمریکایی های آفریقایی تبار توده معدنی استخوانی بیشتری نسبت به سفید پوستان دارند.زنانی که سابقه خانوادگی استئوپوروز دارند در معرض خطر بیشتری هستند.
ارزش فعالیت و ورزش در ایجاد و پیشگیری از استئوپوروز بدرستی شناخته نشده است.عدم تحرک سبب دژنراسیون عضلانی و اسکلتی می شود.در فضانوردانی که مسافرتهای طویل المدت فضایی دارند و طی آن ورزش نمی کنند، میزان از دست رفتن محتوای معدنی استخوانی قابل توجه است.مشخص شده که ورزش در فضا مانع کاهش توده استخوان می شود.متأسفانه نوع ورزشی که ایجاد تعادل مثبت استخوانی کند.هنوز مشخص نشده است.با این حال بنظر می رسد بعضی ورزشهای متحمل وزن بهترین انواع باشند.کشیدن سیگار و مصرف الکل و کافئین عواملی هستند که با استئوپوروز در ارتباطند.اینکه اینها عوامل خطرزای مستقلی هستند یا بر هم زننده شیوه زندگی اند هنوز مشخص نشده است.
عادات غذایی،تعیین کننده کافی بودن کلسیم برای استخوان سازی موثرهستند. Heaney و همکارانش نشان دادند که مصرف کلسیم در امریکا معمولاً کمتر از سطح کلسیم از دست رفته از بدن است. بطور متوسط در زنان پس از دوران یائسگی تعادل منفی کلسیم در حد روزانه 40 میلی گرم وجود دارد. توصیه شده است که زنان یائسه روزانه حداقل 1500 میلی گرم کلسیم مصرف کنند.
منوپوز زودرس یک عامل خطرزای شدید برای استئوپوروز است.اطلاعاتی که از مایوکلینیک (Mayo Clinic) بدست آمده نشان می دهد که زنانی که 20 سال قبل تحت اووفورکتومی قرار گرفته اند(با میانگین سن فعلی 50 سال)و گروه شاهدی که 20 سال قبل بطور طبیعی یائسه شده اند(با میانگین سن فعلی 70 سال) توده استخوانی مشابهی دارند.درهردو گروه حدود 18-15 درصد کاهش در توده استخوانی رادیوس مشاهده شد.

استروژن و متابولیسم معدنی استخوان
 

استخوان بطور مداوم در حال رسوب گذاری و بازجذب است. بازجذب و ایجاد استخوان از نظر زمانی،شدت و کیفیت به هم وابسته اند.این نوسازی مداوم مکانیسمی را برای ترمیم استخوان،و نیز آزاد سازی کلسیم از ذخائراستخوانی در
موارد نیاز،فراهم می کند.
دو نوع سلول برای نوسازی استخوان ضروری هستند:استئوکلاست و استئوبلاست.جذب استخوان آغاز کننده روند بازسازی و نوسازی است. استئوکلاست ها از مغزاستخوان مشتق می شوند به استخوان چسبیده و ماترکیس معدنی و آلی آن را حل می کنند لذا حفره ای پدید می آید.سپس استئوکلاستها با سلول هایی که شبیه ماکروفاژهستند جایگزین می شوند و این سلول هرنوع ماتریکس معدنی باقیمانده ای را هضم کرده و علائمی را بطور دقیق ارسال می کنند که استئوبلاست ها را فرا می خواند.استئوبلاست هایی که از مغزاستخوان می آیند،یک ماتریکس بی شکل آلی بنام استئوئید را رسوب می دهند. رسوب کلسیم و فسفات به شکل هیدروکسی آپاتیت موجب سخت شدن استئوئید می شود. یک چرخه نوسازی استخوانی حدوداً 100 روز بطول می انجامد.بطور متوسط روزانه 2-1 میلی گرم (0/04-0/02 درصد) از کل استخوان ها ایجاد شده و باز جذب می شود.
روند بازسازی استخوان بصورت سیستمیک تحت کنترل PTH،ویتامین D،و کلسی تونین است.عوامل موضعی مثل اینترلوکین- 1،نیز نقشی در روند بازسازی ایفا می کنند.کلسیم نقشی اساسی در حفظ یکپارچگی و تمامیت استخوان دارد از حدود 2-1 میلی گرم کلسیمی که در بدن وجود دارد،98% در استخوان ها واقع است. PTH یک تنظیم کننده حساس در تعادل کلسیم می باشد.در پاسخ به هیپوکلسیمی، PTH یک تنظیم کننده حساس تعادل کلسیم می باشد.درپاسخ به هیپوکلسمی، PTH اثرات زیر را اعمال می کند:
* تحریک a1 -هیدروکسیلاسیون در میتوکندری های کلیوی که 25- هیدروکسی ویتامین D3 را به شکل فعال از نظر بیولوژیکی بنام 25-a1 - دی هیدروکسی ویتامین D3 تبدیل می کند.
* اثر مستقیم بر استخوان، که سبب رها شدن سریع کلسیم در طی چند دقیقه می شود.
* کاهش کلیرانس کلیوی کلسیم با تشدید باز جذب توبولی کلسیم فیلتره شده.
بازسازی استخوان اثر دیررسی است که چندین ساعت پس از تزریق PTH ایجاد می شود،و درطی آن تعداد و فعالیت استئوکلاست ها افزایش می یابد.
همچنین کمبود ویتامین D موجب کاهش قابل توجه توده استخوان می شود.ویتامین D هورمونی است که از استروئیدهای 7 و 5 دی ان مشتق می شود.محصول اولیه از طریق تغذیه و یا فوتوبیوسنتز در پوست فراهم می شود.سه نوع ویتامین D وجود دارد که فعالیت بیولوژیک متنوعی دارند: ویتامین D که ضعیف ترین نوع است،در ابتدا در کبد به 25-هیدروکسی ویتامین D3 درکلیه رخ می دهد و فعال ترین نوع ویتامین D را تولید می کند. 25-a1- دی هیدروکسی ویتامین D3 جذب کلسیم و فسفر را از مجرای گوارشی به خون،تحریک می کند .کمبود طولانی مدت ویتامین Dجذب روده ای کلسیم را کاهش داده،ضرورتاً استخوان ها را منبع اصلی کلسیم سرم می نماید.
کلسیتونین ،که از سلولهای Cغده تیروئید رها می شود،فعالیت استئوکلاستها را مهار کرده،کلسیم سرم را پایین می آورد.استروژن نیز همچون کلسی تونین با اثرات باز جذب (ersorptive)PTHمقابله می کند.بنظر می رسد فقدان استروژن ،استخوان را نسبت به اثرات PTHحساس تر می کند.افزایش کلسیم سرم که آزاد شدن PTHرا مهار می کند،و متعاقباً منجر به کاهش a1-25-دی هیدروکسی ویتامین D3می گردد،جذب (absorption) کلسیم را کم می کند.
بدلیل اینکه بدن از منابع روده ای کلسیم محروم شده است،استخوانها منبع اصلی کلسیم می شوند.بعضی مطالعات بیانگرآن هستند که تولید کلسی تونین،درشرایط کمبود استروژن کاهش می یابد.گزارشات متعددی بطور قطعی نشان داده اند که گیرنده های استروژنی در استخوان وجود دارد.بنابراین احتمال دارد که استروژن، مثل کلسی تونین،بطور مستقیم و بوسیله مهار فعالیت استئوکلاست ها یا تحریک فعالیت استئوبلاستها بازسازی استخوانی را تنظیم کند.

تشخیص
 

استئوپوروز علامت دار در 35-30% زنان ایجاد می شود.ازآنجا که بسیاری از زنان علامت دار نمی شوند،عده ای بر آنند که مواردی که دچار شکستگی خواهند شد از مواردی که اهمیت نخواهند یافت جدا کنند.هنوز نمی توان به هیچ روشی،بر اندازه گیری توده معدنی استخوان بعنوان بخشی از جریان مراقبت های بهداشتی زنان یائسه،صحه گذاشت.بحث در باره اندازه گیری توده استخوانی بر اساس تکنیک،
دفعات اندازه گیری،محل اندازه گیری،و به صرفه بودن دور می زند(جدول 3).
جذب سنجی فوتون منفرد با دقتی خوب بیشترین استفاده از برای دستیابی به اندازه گیری دقیق دارد.
برای دستیابی به اندازه گیری دقیق (مثلاً توانایی اندازه گیری مقدار مطلق ماده مورد مطالعه) بیشترین استفاده از جذب سنجی فوتون منفرد (single photon absorptimoetry) با درجه دقتی خوب، استفاده می شود.اسکن های single-photon تنها استخوان های محیطی را که بیشتر توده شان در قشرآنها قرار دارد، بطور دقیق اندازه گیری می کنند.بعلاوه یافته های متغیری در مقدار ماده معدنی اسکلت محوری،که استئوپوروز در ابتدا آنجا را مورد تهاجم قرار می دهد و نیز اسکلت محیطی بدست می دهد.دقت این تکنیک 5-4% است. تغییرات اسکلتی محیطی کمتراز1% در سال می باشد بنابراین یک بیمار را باید پیش از اینکه بتوان کاهش استخوان را شناسایی کرد،حداقل به مدت سه سال پیگیری نمود.
جذب سنجی دو گانه فوتونی (Dual photon absorptiometry) تکنیکی است که اندازه گیری توده استخوانی را در مهره های کمری یا گردن استخوان ران میسر می سازد.متاسفانه دراین روش اندازه گیری در نواحی مذکور 90-60 دقیقه طول می کشد.درجه دقت (precision) و صحت (accuracy) این روش بترتیب 2% و 5% می باشد اما مبلغ 200-100 دلار در هر بار اندازه گیری، استفاده از آن را بعنوان روش غربالگری محدود می سازد. مزیت توموگرافی کامپیوتری(CT) در توانایی اندازه گیری انحصاری استخوان های ترابکولار است. با این حال در خصوص دقت و صحت آن سوالاتی مطرح است. CT با انرژی دوگانه،دقت وصحت بهتری داشته که در ازای افزایش میزان تابش اشعه است.دوز تشعشع ذکر شده برای این روش merm 200 است.امروزه بنظر می رسد رادیوگرافی دیجیتالی کمی،قابل تکرارترین،صحیح ترین،و حساسترین روش در دسترس برای تعیین دانسیته استخوانی است و این مزیت را نیز دارد که حداقل تشعشع استفاده می شود.
گروهی از شاخص های بیولوژیک بازسازی استخوان شناخته شده اند.اینها شامل شاخص هایی که در ارتباط با استخوان سازی «شامل استئوکلاستین (bone Gila-protein) و الکالن فسفاتاز مخصوص استخوان» و جذب استخوان «شامل Cross-linked-N-telppeptides, Cross - linked C-telpeptides و Collagen Cross-links» می باشند.این تست های جدید ادراری ممکن است جهت پیش بینی کاهش استخوان،دانسیته استخوان و خطر شکستگی (مفصل ران) استفاده شوند. اطالعات فعلی مطرح کننده توانایی اختصاصی شاخص های بازجذب استخوانی در پیشگویی میزان پاسخ دانسیته معدنی استخوان به ERT/HRT و نیز در پایش اثرات درمانی آن،است.برای تعیین دقیق نقش این تست ها در مراقبت های بهداشتی زنان،مطالعات بیشتری لازم است.

جدول 3.تکنیکهای اندازه گیری توده استخوانی
 

هزینه متوسط (دلار)	دوز اشعه (mrem)a	مدت بررسی (دقیقه)	درصد	محل	تکنیک
125-75	100	5-3	2-1	دست	جذب سنجی رادیو گرافیک
125 b	3-1	7-1	2-5/0	مهره ها مچ دست مفاصل ران همه بدن	جذب سنجی دو گانه انرژی اشعهxd
75-50	-	3-2	3-2	Os.calcis	اولتراسوند d

a)یک گرافی قفسه سینه (CxR)حدود merm 50-20،رادیوگرافی همه دنده ها merm 300و یک CTاسکن شکم حدود 1-6ئثقئ اشعه صرف می کند .b)تکنیک های DxA یا DxA محیطی .c)با پرداخت شرکت medicare.ِd)تجربی (در حال تحقیق).
روشهای ارزیابی توده معدنی استخوانی علیرغم محدودیتی که بعنوان یک روش غربالگری دارند،دربیمارانی که در معرض خطر شدید استئوپوروز هستند ارزشمندمی باشند.اندازه گیری توده استخوانی مقادیرکمی را فراهم می آورد که می تواند عاملی برای ایجاد تغییر در شیوه زندگی و تغذیه،و نیز هرگونه عدم تمایلی در دریافت استروژن جایگزین باشد. بخاطر سپردن اینکه سایر شرایط موجود در پیری نیز می توانند استئوپوروز ایجاد کنند، واحد اهمیت است.درزنانی که کاهش شدید توده معدنی استخوانی شان توسط روشهای ذکر شده اندازه گیری شده است، من توصیه با اندازه گیری کلسیم،فسفات غیرآلی،کراتی نین،آلکالن فسفاتاز،الکترولیت ها ،گلوکز،ALT،بیلی روبین ،آلبومین،و پروتئین تام سرم،می کنم.آزمایشات همچنین باید شامل الکتروفورز پروتئین های سرم، diff و CBC،آزمایش ساده ادرار و آزمایش ادرار 24 ساعته برای کلسیم و کراتی نین باشد.ممکن است در بعضی بیماران انجام بیوپسی از ستیغ استخوان خاصره برای رسیدن به تشخیص قطعی لازم باشد.

درمان با استروژن به منظور پیشگیری از استئوپوروز
 

اگرچه مکانیسم دقیقی که استروژن بوسیله آن از کاهش توده استخوانی ممانعت می کند ناشناخته است،چندین مطالعه وسیع بالینی ارتباط سببی بین محرومیت از استروژن و تسریع درکاهش توده استخوانی را نشان داده اند.درمطالعه ده ساله آینده نگر دوسوکوری که توسط Nachtigall و همکارانش انجام شد،اگرچه تعداد نمونه کم بود،نشان داده شد که اگر درمان با استروژن طی سه سال پس از از بین رفتن عملکرد تخمدان شروع شود، تفاوت مشخصی در دانسیته معدنی استخوان بین بیماران تحت درمان با استروژن و گروهی که با دارونما (placebo) درمان شده اند وجود دارد.
مهمتر اینکه تفاوت قابل ملاحظه ای در تعداد شکستگی ها بین دو گروه مذکور وجود ندارد. در این مطالعه 7 نفر از 62 نفر بیمار تحت درمان با دارونما دچار شکستگی شدند.این مطالعه به همراه تعداد زیادی از کارآزمایی های کنترل شده ای که بخوبی طراحی شده بودند،و نیز کارآزمایی های کوهورت و مورد-شاهدی دیگر،موجب شدند که من به این اعتقاد برسم که شواهد خوبی برای تقویت این توصیه وجود دارد که «می توان از استروژن به منظور کاهش خطر شکستگی های حاصل از استئوپوروز در یائسگی استفاده کرد».بسیاری از مطالعات دیگر کاهش شکستگی را در ERT/HRT بوضوح نشان داده اند(اعتبار یافته :A).
قطع ERT/HRT موجب از دست رفتن سریع و پیشرونده محتوای معدنی استخوان می شود.Lindsay گزارش کرد که سرعت متوسط کاهش محتوای معدنی استخوان در زنانی که ERT/HRT را متوقف کرده اند،سالیانه 2/5% است. این سرعت زوال استخوانی با آنچه که طی 2 سال اول پس از اووفورکتومی دو طرفه رخ می دهد قابل مقایسه است.درمطالعه Lindsay،چهار سال پس از قطع ERT/HRT،محتوای کلی معدنی استخوان در زنانی که قبلاً درمان شده بودند مساوی مقادیر مربوط به زنانی بود که هرگز درمان جایگزینی استروژن دریافت نکرده اند.
مطالعه دیگر توسط Lindasy و همکاران مطرح کننده آن بود که پس از منوپوز هر چه ERT/HRT زودتر شروع شود اثرات محافظتی بیشتر بر دانسیته استخوانی دارد. با این حال بنظر می رسد حتی اگر درمان با فواصل طولانی تری از منوپوز شروع شود،لااقل قادرخواهد بود تا کاهش بیشتر توده استخوانی را متوقف کند.
نقش استروژن در درمان استئوپوروز مستقرشده بخوبی مشخص نیست.دو مطالعه بزرگ و کنترل نشده مطرح کننده این هستند که استروژن در بیمارانی که در شروع درمان حداقل یک شکستگی حاصل از استئوپوروز داشته اند،میزان شکستگی بعدی را کم می کند.این اطلاعات بیانگر آن است که ممکن است استروژن در درمان استئوپوروز مستقر شده مفید باشد(اعتبار یافته: B - نسبتاً خوب).با اینحال دوزهایی که برای درمان استفاده می شوند بیش از مقداری است که برای پیشگیری بکار می رود،لذا ممکن است همراه با احتمال بیشتر بروز عوارض جانبی باشد، دوز استروژن مورد نیاز برای جلوگیری از کاهش توده استخوانی به نوع و نحوه مصرف فرآورده بستگی دارد.دوز روزانه 0/625 میلی گرمی استروژن کنژوگه،یا مقدار برابری از سایراستروژن ها در بیشتر زنان محافظت کافی در برابر استئوپوروز ایجاد می کند.

سایر درمانهای استئوپوروز
 

آلندرونات سدیم،که یکی از بی فسفوناتهای نسل دوم است،بطورقابل توجهی ایجاد استئوپورز پس از یائسگی را کم می کند. این اطلاعات که بر اساس کارآزمایی های بین المللی و نیز آمریکایی،بدست آمده نشان می دهد که دانسیته استخوانی در طی درمان با داروی فوق الذکر حتی مقداری افزایش نیز می یابد (اعتبار یافته :A - خوب). عوارض این درمان عبارتند از ازوفاژیت اروزیو (Erosive , esopphagitis) که بروز و شدت آنرا می توان با قائم نگهداشتن بیمار طی یکساعت اول پس از مصرف دارو،تا حد زیادی کاهش داد. بنظر می رسد.این درمان غیر هورمونی در زنانی که برای ERT/HRT یا مصرف کلسی تونین مناسب نیستند،کاملاً مفید باشد.هنوزاطلاعاتی که نشان دهنده میزان تاثیر درمان همزمان با چند روش باشد،وجود ندارد.
کلسی تونین برای پیشگیری و درمان استئوپوروز تایید شده است.این دارو گران است اما امروزه می توان آن را از طریق بینی استفاده کرد (اسپری بینی). موثرترین دوز کلسی تونین 100 واحد MRC( برابر با یک میلی گرم) حداقل سه بار در هفته است. کلسی تونین در مقادیر کمتر نسبتاً بی اثر است.سایر درمانها مثل Coherence Therapy و فلوراید سدیم هنوز در مرحله مطالعه اند.

بیماری آترواسکلروتیک قلبی عروقی
 

هر سال بیش از 500000 زن در اثر بیماری های قلبی عروق فوت می کنند که دو برابر تعداد کسانی است که در اثر سرطان می میرند.این عقیده که ERT/HRT پس از یائسگی،خطر نسبی بیماریهای کرونری قلب را کم می کند،هر سال قویتر می شود.هنوز هم تعداد کمی از مطالعات که بخوبی انجام شده اند،نشان دهنده اثر محافظتی کم یا فاقد این اثر هستند.تا زمانی که اطلاعات بیشتری در دسترس قرار گیرد،پیش گیری از بیماری های قلبی عروق را باید بعنوان یک فایده احتمالی ERT/HRT در نظر گرفت (اعتبار یافته :B -نسبتاً خوب).
متخصصین زنان و مامایی پزشک اصلی ارائه دهنده مراقبت ها با اکثر زنان آمریکایی هستند.به همین خاطر باید مسئولیت یافتن بیمارانی که در معرض خطر بیماری کرونری قلب هستند،و نیز ارائه درمانی برای کم کردن این خطر را بپذیرند.عوامل خطر بروز بیماری قلبی عروقی
عبارتند از:سن تقویمی،منوپوز زودرس، سابقه خانوادگی بیماری قلبی عروق، افزایش سطح کلسترول،هیپرتانسیون، دیابت شیرین،و کشیدن سیگار.متخصصین زنان در خصوص سن تقویمی،سن منوپوز یا سابقه خانوادگی کاری نمی توانند انجام دهند.با این وجود، می توانند با ایجاد تغییر در فشارخون، مصرف سیگار،وسطح کلسترول تام به بیماران کمک کنند. هیپرتانسیون یک عامل خطر مستقل برای بیماریهای قلبی عروقی است.اگر چه 95% موارد هیپرتانسیون ایدیوپاتیک هستند، مصرف زیاد سدیم،چاقی،زیاده روی در مصرف مشروبات الکلی،و استرس نیز احتمالاً در آن موثر هستند.اگراقدامات تغذیه ای و بهداشتی سبب دستیابی به کاهش دلخواه در فشارخون نشود،معمولاً درمان دارویی موثراست.کشیدن سیگار به چند طریق در ایجاد بیماری قلبی عروقی مشارکت می کند.مکانیسم های احتمالی شامل اثر مستقیم نیکوتین بر سیستم عصبی سمپاتیک،جلوگیری از اشباع هموگلوبین توسط مونواکسید کربن،و افزایش چسبندگی پلاکتها،است. پزشکان باید در هر بار ملاقات به بیمارانشان در مورد توقف مصرف سیگار هشدار دهند.
افزایش سطح کلسترول تام بعنوان یک عامل خطر عمده بیماری کرونری قلب شناخته شده است.مطالعه Framingham بوضوح نشان داد که هرچه سطوح کلسترول تام سرم بالاتر باشد،احتمال بیماریهای کرونری قلب بیشتر است به ازای هر 1% افزایش در سطح کلسترول تام سرم،افزایش 2 درصدی در میزان بروز بیماریهای کرونری قلب در هر دو گروه زنان جوان و مسن دیده می شود.فهم چگونگی تاثیر چربی ها بر بیماری های قلب و عروق نیازمند مروری گذرا به متابولیسم لیپوپروتئین ها و مروری بر چربی ها در بیماری کرونروی قلب است.
لپوپروتئین ها ذرات کروی هستند که دارای وزن مولکولی بالایی بوده و تری گلیسیریدها و استرهای کلسترول را در پلاسما جابجا می کنند. بدلیل اینکه تری گلیسیریدها و کلسترول محلول در آب نیستند،برای جابجایی باید همراه با این پروتئین ها باشند.ازتفاوت در دانسیته در حین سانتویفوژبه منظور طبقه بندی لیپوپروتئین ها استفاده می شود.دانسیته ذرات لیپوپروتئین بستگی به مقدار کلسترول و تری گلیسیرید متصل به پروتئین دارد. سه گروه عمده از نظر دانسیته شناخته شده اند:لیپوپروتئین با دانسیته خیلی کم (VLDL)،لیپوپروتئین با دانسیته کم (LDL)، و لیپوپروتئین با دانسیته زیاد (HDL.
کبد بطورفعال VLDL ترشح می کند. در VLDL، تری گلیسیرید غالب است اما همچنین واجد کلسترول فسفولیپیدها، آپولیپوپروتئین های E, B-100 و C می باشد.درنسج چربی،آنزیم لیپوپروتئین لیپاز سبب تبدیل VLDL به لیپوپروتئین با دانسیته متوسط (IDL) می گردد.سپس آپوپروتئین های C و E شکسته شده،IDL را به LDL تبدیل می کند.LDL از کلسترول غنی است و حامل عمده کلسترول در افراد طبیعی می باشد.آپوپروتئین B-100 علامتی برای برداشت LDL در بسیاری نسوج است. کلسترول LDL برای ایجاد هورمون های استروئیدی در غدد آدرنال و تخمدان حیاتی است.LDL و IDL توسط کبد برداشته می شوند.کبد دارای گیرنده های اختصاصی برای IDL و LDL است. اگر IDL و LDL در حدی بیشتر از گیرنده های در دسترس که تعدادشان بصورت ژنتیکی تعیین می شود،تولید شوند،اضافه IDL و LDL در حدی بیشتر از گیرنده های در دسترس که تعدادشان بصورت ژنتیکی تعیین می شود، تولید شوند،اضافه IDL و LDL تجمع می یابد. افزایش IDL و LDL منجر به تجمع کلسترول و نهایتاً موجب بروز آترواسکلروز می گردد.
کلسترولی که طی تبدیل VLDL به IDL و نیز طی تبدیل IDL به LDL، رها می شود، توسط HDL برداشته می شود HDL از نظر ساختمانی و فیزیولوژیک با LDL متفاوت است.HDL از کبد و روده مشتق شده،انواع مختلفی از آن وجود دارد.در ابتدا،HDL بصورت ذرات کوچک و متراکم HDL3 ترشح می شود.پس از جمع آوری کلسترول ذرات HDL3 به HDL2 تبدیل می شوند.جذب کلسترول توسط HDL به کبد در برداشتن و پاک کردن اضافه کلسترول از گردش خون کمک می کند. بطور خلاصه سیستم LDL و IDL و VLDL تشدید و القا کننده آترواسکلروز هستند درحالیکه سیستم HDL2 و HDL3 سبب تحریک برداشتن کلسترول و پیشگیری از آترواسکلروز می شود.
علاوه برنقش مهم فشار خون و چربی ها در رابطه با بیماری شرایین کرونری، Wagoner و همکارانش اطلاعات مهمی را تحت عنوان اثرات استروژن و پروژستین ها بر "Vasomaotion"، اثر گشاد کنندگی مواد مختلف بر عروق کرونروی میمون،ارائه کردند.امروزه این مساله بروش آنژیوگرافیک در انسان نیز نشان داده شده است،ویا احتمالاً یافته مهم دیگری است که باید در مورد این اولین علت مرگ در زنان،بیشتر دانسته شود.
درزمان منوپوز،زنان افزایش سریعی در بروز بالینی بیماریهای قلبی عروق را تجربه می کنند.آنچه که برای زنانی که منوپوز زودرس بطریقه جراحی داشته اند، اتفاق می افتد،مطرح کننده این است که احتمالا محرومیت استروژن با این افزایش بیماری های قلبی عروقی مرتبط است.در این بیماران افزایش نسبی خطر بروز بیماری قلبی عروقی به میزان 2/2 وجود دارد.خطر نسبی را در این بیماران می توان با مصرف استروژن جایگزین پس از برداشتن تخمدان ها،به حد 1 کاهش داد.
اکثر مطالعاتی که تا امروز انجام شده است نشان داده اند که ERT/HRT پس از یائسگی خطر ایجاد بیماری قلبی عروقی را کم می کند(اعتبار یافته :B -نسبتاً خوب).
با این وجود اخیراً محققین متعددی به این موضوع اشاره کرده اند که زنانی که برای استفاده از استروژن جایگزین انتخاب می شوند نسبت به آنها که این درمان را دریافت نمی کنند سالم ترهستند.مولفین معتقدند که انتخاب ناخواسته (غیرعمدی)زنان سالمتر برای درمان با استروژن ممکن است لااقل تا حدودی این یافته ها را توجیه کند.
جالب اینکه مطالعات متعددی نشان می دهند که ERT/HRT اثر پیشگیری ثانویه را برای زنانی که قبلاً بیماری قلبی عروقی داشته اند فراهم می کند.این مطالعات نشان می دهند که استفاده از ERT/HRT در زنانی که بیماری عروقی کرونری استقرار یافته دارند،خطر مرگ و حوادث آتی را 90-50% کاهش می دهد.این میزان کاهش در خطر،محسوس و قابل توجه است،اما همچنین این کاهش خطر به دنبال کاهش موفقیت آمیز کلسترول سرم افزایش یافته نیز،مشاهده شده است.(اعتبار یافته : B- نسبتاً خوب).
Sullivan و همکارانش بطریقی مشابه نشان دادند که ERT/HRT بوضوح بقای 10 ساله را،حتی در زنانی که در شدیدترین گروهای آترواسکلروز کرونر(با استفاده از آنژیوگرافی) قرار می گیرند،بهبود می بخشد.شکل 5 خلاصه ای از مطالعات آرتروگرافیک را در مورد ERT/HRT و تنگی شرائین کرونری نشان می دهد (اعتبار یافته :B -نسبتاً خوب).
اطلاعات حاصل از مطالعاتی که برروی ارتباط ERT/HRT و خطر سکته قلبی انجام شده نیز مطرح کننده و نه موید،آن است که چنین درمانی اثر محافظتی دارد.این مطالعات مشاهده ای هنوز باید با کارآزمایی های تصادفی تایید شوند (اعتباریافته :B -نسبتاً خوب).
مهم است که بدانیم پاسخ به این پرسشهای مهم ممکن است بزودی امکان پذیرباشد زیر حداقل سه کارآزمایی تصادفی کنترل شده بزرگ درحال انجام است.تا موقعی که اطالعات این کارآزمایی ها در دسترس قرار گیرد اعتقاد من این است که ERT/HRT اثر محافظتی قلبی داشته و ممکن است خطر سکته را کم کند،و تا هنگامی که ممنوعیتی نداشته باشد باید جزیی ازیک شیوه زندگی سالم بهداشتی باشد که شامل محدودیت غذا و وزن گیری،قطع مصرف سیگار،کاهش کلسترول، کنترل فشار خون و دیابت،ورزش و آسپرین با دوز پایین است.

مشکلات روانی - اجتماعی
 

زیگموند فروید زنان یائسه را چنین توصیف می کند «ستیزه جو،خود رای و لجوج، خسیس و تنگ نظر،دگرآزار، و نوروتیک (نوع مقعدی)».Wilson در این باره چنین ابراز عقیده می کند:«اساس و پایه سندرم منوپوزال یک بی نظمی و در هم ریختگی غریب در کل قالب ذهنی زن است».با این وجود شواهد کمی وجود دارد که نشان دهد محرومیت از استروژن موجب اختلالات روانپزشکی می شود.
بی خوابی،و خستگی در 40-30 درصد کل زنان یائسه ایجاد می شود.این علایم ممکن است مرتبط با کمبود استروژن باشند. ارتباط نزدیک زمانی بین گرگرفتگی و دوره های بی خوابی وجود دارد بنابراین بسیاری از زنان یائسه از بی خوابی مزمن رنج می برند.دو مطالعه دو سوکور نشان داده اند که بی خوابی در زنان یائسه ای که درمان نشده اند افزایش می یابد و با استروژن بطور مشخص کاهش پیدا می کند.
استروژن از طریق اثری که بر متابولیسم کاتکولامین ها می گذارد،ممکن است با افسردگی مقابله کند. Klaiber و همکارانش نشان دادند که فعالیت مونوآمین اکسیداز پلاسما در بیمارانی که تحت درمان افسردگی بودند و روزانه مقادیر زیادی استروژن کنژوگه دریافت می کردند، افزایش یافته است.
ممکن است متابولیسم دوپامین و سروتونین نیز توسط استروژن تعدیل شود.همه اینها ممکن است دلیل تاثیراستروژن در درمان بعضی بیماریهای افسردگی در یائسگی باشد.
بی اهمیت بودن مسائل جنسی در سنین پیری اعتقادی شایع است.با این حال در یک مطالعه فعالیت جنسی زنان مجرد در سنین 69-50 سال،هردو گروه قبلاً ازدواج کرده و آنها که هرگز ازدواج نکرده بودند بوضوح فعالیت جنسی شامل خودارضایی (به ترتیب 59 و 44 درصد)،مقاربت (37 و 25درصد)ورویاهای ارگاسمی (52 و 35 درصد)،را حفظ کرده بودند.
Johnson و Masters نشان دادند که در زنان پس از یائسگی میزان افزایش اندازه vasocongestive پستان در طی مرحله تحریک جنسی کاهش می یابد،انقباضات میوتونیک جنرالیزه کم می شود، بر افروختگی انقباضات میوتونیک جنرالیزه کم می شود،برافروختگی جنسی محدود شده، لغزندگی واژن کاهش پیدا کرده،و واژن کمتر قابلیت اتساع دارد.
فقدان و کمبود استروژن بعنوان علت این کاهش پاسخ جنسی و فقدان میل جنسی (لیبیدو) مطرح شده است.این فرضیه وجود دارد که عدم تمایل ممکن است گاه پیامدی از مقاربت دردناک (Dyspareunia)، بعنوان نتیجه ای از واژنیت آتروفیک،تنگی مدخل واژن،و کاهش اتساع پذیری واژن باشد.با این حال وجود مقاربت دردناک قابل توجه،درکمتر از 8% بیماران یائسه رخ می دهد.
بعلاوه اووفورکتومی در زنان قبل از دوره یائسگی بطور واضح اثری بر میل جنسی ندارد.هیچ یافته مستقیمی که محرومیت هورمونی را بعنوان علت کاهش پاسخ مطرح کند وجود ندارد.Dean بطور مناسبی به این نتیجه
رسید که افت جنسی پس از یائسگی از مقتضیات است و نه یک اتفاق.

سرطان کولون
 

سرطان کولون سومین بدخیمی شایع و علت مرگ در اثر سرطان در زنان می باشد. بروز این بیماری پس از 40 سالگی افزایش یافته و بین 75-60 سالگی به حداکثر می رسد.این سرطان در زنان بیش از مردان شیوع دارد،اگرچه سرطان رکتوم در مردان شایعتر از زنان است. مطالعات ابتدایی مطرح کننده این هستند که استفاده طولانی مدت از ERT/HRT با کاهش قابل ملاحظه خطر سرطانهای کشنده کولون همراه است (اعتبار یافته B -نسبتاً خوب). این موضوع زمینه جالبی برای مطالعات آینده است.

بیماری آلزایمر
 

بیماری آلزایمر یک روند نورودژنراتیو مغز است که سبب از دست رفتن آهسته و پیشرونده عملکرد ذهنی می شود.40% افراد بالای 80 سال مبتلا بوده و واضح است که با افزایش سن جمعیت،میلیون ها نفر در معرض ابتلا هستند.پس از 70 سالگی شیوع سنی آلزایمر در زنان بیش از مردان است. امروزه تعدادی از مطالعات مطرح کننده این هستند که خطر این بیماری در زنانی که استروژن جایگزین دریافت می کنند، بسته به دوز و طول مدت مصرف، کاهش می یابد.شکل 8،پنج مطالعه را نمایش می دهد که در آنها بطور ثابت کاهشی 60-50 درصدی در خطر بروز آلزایمر در زنانی که استروژن جایگزین دریافت کرده اند، مشاهده می شود.

دژنراسیون ماکولایی وابسته به سن
 

علت منجر به کوری قانونی در ایالات متحده،دژنراسیون ماکولایی وابسته به سن (ADM) است.درمراحل اولیه ADM بیماران معمولاً بدون علامتند،با این حال می توان این ضایعه را در 17% جمعیت 86-43 ساله پیدا کرد.پاتوژنر آن ناشناخته بوده و تا امروز درمان موثری برای آن دریافت نشده است.مطالعات اولیه نشان داده اند که زنانی که در سنین پایین به یائسگی می رسند در مقایسه با کسانی که دیرتر یائسه می شوند در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به ADM دیررس هستند. مطالعات مورد -شاهدی متعدد دیگری مطرح کننده کاهش خطر ADM با استفاده از ERT/HRT هستند.

خطرات درمان با استروژن
 

مزایای ERT/HRT را باید در مقابل خطرات بالقوه آن سنجید.خطرقطعی ERT/HRT ایجاد کارسینوم آندومتر و سنگهای صفراوی است.خطرات احتمالی عبارتند از:هیپرتانسیون،سرطان پستان، ترومبوفلبیت،و عدم تحمل گلوکز.

خطرات قطعی
 

کارسینوم آندومتر
 

آندومتر زنان یائسه و نیز زنان قبل از یائسگی هنگامی که در معرض تحریک طولانی مدت با استروژن،درغیاب پروژسترون، قرار می گیرند،می تواند دچار هیپرپلازی شود در یک مطالعه که 256 زن مبتلا به هیپرپلازی آدونوماتوز آندومترمورد بررسی قرار گرفته بودند، گزارش شد که در 18/5 درصد موارد طی چند سال آدنوکارسینوم ایجاد شده است. 13% از زنان پس از 10 سال به آدنوکارسینوم مبتلا شدند.گروهی دیگر، 113 بیمار واجد هیپرپلازی آدونوماتوز یا آدنوکارسینوم درجا (in situ) را بدون درمان پیگیری می کردند.کارسینوم مهاجم در طی 2 سال درگروه تحت مطالعه یافت شد. پس از 8 سال آدنوکارسینوم مهاجم، در 26/7 درصد از موارد هیپرپلازی آدنوماتوز،و 81/8 درصد از موارد هیپرپلازی آتیپیک و 100% موارد آدنوکارسینوم درجا مشاهده شد.
بنابراین زنانی که واجد هیپرپلازی آدونوماتوز هستند با سرعتی که به زمینه ژنتیکی و شدت تحریک استروژنی بستگی دارد می توانند به سمت آدونوکارسینوم مهاجم پیشرفت کنند.
مطالعات زیادی تایید کرده اند که درمان با استروژن بلامنازع ( unopposed)، خطر نسبی سرطان رحم را افزایش خواهد داد.بطورکلی به نظر می رسد که این افزایش خطر مرتبط به مقدار و مدت مصرف استروژن باشد.
جهشی که در سالهای 70-1960 در استفاده از درمان استروژنی ایجاد شد،با افزایش بروز آدونوکارسینوم آندومتر،و نه مرگ ومیر،همراه بود.بیمارانی که تحت درمان با استروژن هستند،زودتر مراجعه می کنند (بدلیل تحت نظر بودن) و ضایعات آنها حداقل تهاجم را نشان داده و تمایز یافتگی بسیارخوبی دارد.درزنانی که سرطان رحم شان هنگامی که تحت درمان استروژنی بوده اند تشخیص داده شده، میزان بقای 5 ساله به 95% می رسد. گروهی با مطرح کردن اینکه استروژن خطر سرطان آندومتر موضعی و متاستاتیک را افزایش می دهد.این مشاهدات را به چالش می طلبند.
اطلاعات آنها مطرح کننده آن است که زنانی که به مدت یکسال یا بیشتر استروژن دریافت کرده اند تا 10 سال پس از قطع مصرف در معرض افزایش خطر کارسینوم آندومتر هستند.
بنظر می رسد دلیل اصلی ایجاد سرطان رحم هنگامی که یک زن استروژن unopposed دریافت می کند،فقدان پروژسترون است.عوامل پروژستینی با مکانیسم هایی چون :مهارکردن و فور گیرنده های استروژنی، و ایجاد یک آندومتردسیدوایی کاذب،تقویت و القای آنزیم استرادیول دهیدروژناز که استرادیول را به استرون تبدیل می کند و ایجاد ریزش آندومتر،ازبروزکارسینوم آندومتر جلوگیری می کنند.
مطالعات بسیاری نشان داده اند که اضافه کردن دوره ای پروژسترون به استروژن خطر سرطان آندومتررا حتی به کمتر از گروه کنترل یعنی افرادی که اصولاً تحت درمان استروژنی نبوده اند کاهش می دهد. طول مدت درمان با پروژسترون به اندازه مقدار آن اهمیت دارد.درمان با پروژسترون تنها به مدت 7-5 روز،معمولاً برای برگرداندن روند هیپرپلازی آندومتر و لذا جلوگیری از بروز سرطان آندومترکافی نیست.تجویز 14-10 روزه پروژستین تقریباً 98% همه هیپرپلازی های آندومتر را بر می گرداند. دادن پروژستین به مدت 13 روز در هر ماه میزان بروز هیپرپلازی را تقریباً به صفر کاهش می دهد.هرگز نمی توان بطور کامل آندومتر را محافظت کرد زیرا بعضی نواحی آندومتر حاوی گیرنده های پروسترونی نیستند.بخاطر سپردن این نکته که درمان پروژسترونی کافی تضمین کننده عدم ظهور کارسینوم آندومتر در یک بیماری نیست،بسیارمهم است.

سنگ صفراوی
 

مطالعات متعددی مطرح کننده خطر نسبی بیماری کیسه صفرا (در حد 2/5) در زنان یائسه ای است که درمان جایگزین استروژنی دریافت می کنند،بروز سالیانه در زنان 49-45 ساله 87 مورد در هر 100000 نفر برای کسانی است که استروژن دریافت نمی کنند در حالیکه در دریافت کنندگان استرون 218 مورد در هر 100000 نفر مشاهده می شود. مکانیسم دقیق این افزایش مشخص نیست، اما تغییرات نمک های صفراوی ایجاد شده در اثر استروژن ممکن است تشکیل سنگ را تسهیل کند.

خطرات احتمالی
 

سرطان پستان
 

در ابتدا نقش بالقوه استروژن در ایجاد سرطان پستان،از توانایی استروژن در ایجاد تومورهای پستانی در موش،استنباط شد.درانسان نقش استروژن کمتر روشن شده است.تعدادی از بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستاتیک پاسخ درمانی خوبی به اووفورکتومی می دهند. سرطان پستان را باید اختلالی چند عاملی در نظر گرفت که در آن زمینه ژنتیکی،و وضعیت آندوکرینی،و سموم محیطی همگی نقش دارند.با این وجود ترس از این بیماری هنوز دل مشغولی عمده بسیاری از زنان بوده،دلیل مهمی برای عدم علاقه بسیاری از زنان به استفاده از ERT/HRT می باشد.
مطالعات مشاهده ای و نیز یک مورد کارآزمایی کوچک آینده نگر کنترل شده بلند مدت،ارتباط ERT/HRT را با بروز سرطان پستان مورد بررسی قرار داده اند. بعلاوه یک سری متاآنالیز منتشر شده است. (جدول 4)علیرغم مباحثات شدید در متون پزشکی و آینکه ERT/HRT خطر سرطان پستان را افزایش می دهد یا نه،و نیزاینکه عوامل خطر شناخته شده (مثل سابقه خانوادگی، یا گزارش پرولیفراتیو در بیوپسی پستان) بعنوان کنتراندیکاسیون مطرح هستند یا خیر، به درستی مشخص نیست.تا هنگامی که نتایج کارآزمایی های بلند مدت تضادفی ( که قبلاً ذکر شدند)دردسترس قرار نگیرد نظر من این است که اگر درمان جایگزینی استروژن بروز سرطان پستان را بطور کلی افزایش می دهد،این افزایش بسیار کم است.هرنوع افزایش جزئی، در صورت وجود،درسایه مزایای قابل توجه این درمان محو می شود.
اینکه اضافه کردن پروژسترون به ERT/HRT خطر سرطان پستان را کم می کند یا نه لااقل مورد مناقشه است. اغلب مولفین اعتقاد به چنین اثر محافظتی ندارند با این حال،سه مطالعه کاهش بروز سرطان پستان را در استفاده کنندگان از استروژن و پروژسترون در مقایسه با زنانی که درمان نشده اند،نشان می دهد. در مطالعه Nachtigall و همکارانش، 4 مورد سرطان پستان در 84 نفر استفاده کنندگان از دارونما مشاهده شد و هیچ موردی در 84 نفر استفاده کننده استروژن و پروژسترون دیده نشد.
درمطالعه Gambrell در Wilford Hall،استفاده کنندگان از استروژن به پروژستین میزان بروز سرطان پستان در حد 66/8 در 100000 نفر داشتند در حالیکه در کسانی که دارویی مصرف نمی کردند 343/5 در 10000مورد بروز سرطان پستان وجود داشت. تفاوت قابل توجه آماری بین استفاده کنندگان از استروژن - پروژستین و کسانی که از آن استفاده نمی کنند وجود دارد،اما بین استفاده کنندگان از استروژن -پروژستین و استفاده کنندگان از استروژن به تنهایی _unopposed ) تفاوتی دیده نمی شود.
هنگامی که گروه استفاده کننده از استروژن - پروژستین با اطلاعات حاصل از موسسه ملی سرطان مربوط به 1980 مقایسه می شود،میزان بروز سرطان در این گروه از نظر آماری بطور قابل توجهی پایین تر است.با این حال تفاوت آماری بطور قابل توجهی بین گروه استفاده کنندگان استروژن و پروژسترون و زنانی که استروژن به تنهایی استفاده دریافت کرده اند دیده نمی شود. مطالعه ای در آلمان غربی نشان داده که سرطان پستان بطور قابل ملاحظه ای در استفاده کنندگان از استروژن - پروژسترون (109 مورد 10000) کمتر از استفاده کنندگان از استروژن تنها و نیز گروهی است که اصولاً دارویی دریافت نکرده اند. بنابراین ارزش پروژسترون همراه با استروژن در پیشگیری از سرطان پستان همچنان مورد مناقشه و بحث باقی می ماند.
اگر چه نتایج غیر قطعی هستند،بنظر می رسد که پیش آگهی سرطان پستان همانند سرطان آندومتر دراستفاده کنندگان از استروژن ممکن است بهتر از کسانی که از آن استفاده نمی کنند باشد.از 1972 تا 1981 در Wilford Hall، 256 زن یائسه دچار سرطان پستان شدند. مرگ و میر کلی آنها 30/5% بود. مرگ و میر در استفاده کنندگان از استروژن 16% در مقایسه با 35/8% مربوط به غیر استفاده کنندگان بود. سایر مطالعات نیز چنین نتایجی را نشان می دهند. اینکه بهبودی میزان بقا در نتیجه افزایش مراقبت دقیق است یا حاصل اثرات محافظتی هورمون، موضوع تحقیقات آینده است.

ترومبور آمبولی
 

اطلاعات قدیمی از مطالعاتی مربوط به قرص های جلوگیری از بارداری با دوز بالای (HD) استروژن (بیش از 50mg) مطرح کننده ارتباط با ترومبوآمبولی بود.تا مدتی پیش ارتباطی بین ERT/HRT پس از یائسگی و بیماری ترومبوآمبولیک در زنان وجود نداشت.اکنون چندین مطالعه مطرح کننده افزایش متوسط خطر هستند. گزارشی که توسط Gordstein و همکارانش با استفاده از آمبولی ریوی اولیه (بدون وجود سرطان،تروما،جراحی،و بی تحرکی قبلی)بعنوان حد نهایی مطالعه، نشان داده شد که خطر نسبی 2/1 (95 درصد اطمینان : 3/8 -1/2) وجود دارد. طبق محاسبه آنها سالیانه 5 مورد جدید در هر 100000 زن یائسه بین 59-50 ساله ای که ERT/HRT دریافت می کنند،بروز می یابد.

هیپرتانسیون
 

مطالعه ای که توسط کالج سلطنتی پزشکان عمومی انجام شد نشان داد که در زنانی که قرصهای ضدبارداری استفاده می کنند افزایش خطری درحدود 2/5 برابر برای ابتلا
به فشارخون وجود دارد با این وجود ارتباط بین ERT/HRT و خطر هیپرتانسیون لاینحل باقی مانده است.تجویز 1/25 میلی گرم استرون کنژوگه یا 0/5 میلی گرم اتینیل استرادیول می تواند سبب افزایش سه برابر سوبسترای رنین شود.بنظر نمی رسد استفاده ازفرم جلدی استرادیول تغییری در رنین پلاسما ایجاد کند.اگر افزایش در فشارخون ایجاد شود،پس از قطع مصرف استروژن فشار اغلب زنان طی مدت کوتاهی به سطح قبل از درمان بر میگردد. بطورکلی شیوع هیپرتانسیون در مصرف ERT/HRT کمتر از مورد مصرف قرصهای ضد بارداری است. با این حال اندازه گیری فشارخون برای تمام زنان یائسه ای که درمان جایگزینی استروژن دریافت می کنند،رایج و معمول است.اطلاعاتی وجود ندارد که موید زیانباربودن تجویز ERT/HRT به بیماران مبتلا به هیپرتانسیون ثابت و پایدار،هرچند به مقدار کم،باشد.حتی بعضی اطلاعات موجود حاکی ازاحتمال مفید بودن این درمان در این شرایط نیز هست.

عدم تحمل گلوکز
 

استروژن با دوزهایی که برای درمان جایگزینی استفاده می شود هرگز دیابت تمام عیار و کامل ایجاد نمی کند.استروژن اثری القایی بر پانکراس داشته و ترشح انسولین را افزایش می دهد.علیرغم این اثر القا کنندگی،بسیاری از مطالعات نشان داده اند که اختلال تحمل گلوکز در زنانی که استروژن دریافت می کنند ایجاد می شود. این مطالعات نشان دهنده ایجاد تأخیر در جذب گلوکز،و نیز تعویق در به اوج رسیدن انسولین پلاسما پس از مصرف گلوکز می باشند.با این حال مطالعات دیگری به همان تعداد نشان داده اند که استروژن هیچ تاثیر منفی در تحمل گلوکز ندارد.جزء پروژسترونی محصولات خوراکی ضد بارداری ممکن است عامل اختلال تحمل گلوکز باشد.کنترل دیابت ممکن است در مرحله لوتئال مشکل تر باشد. پروژستین های خارجی در دوزهای بالا ممکن است سطح انسولین را تاحدی به اندازه آنچه در اواخر حاملگی دیده می شود، افزایش دهند.بنظر نمی رسد درمان دوره ای با پروژستین تاثیرعمده ای بر متابولیسم کربوهیدراتها داشته باشد.بطورکلی درمان استروژن همراه با پروژسترون منجر به اختلالات قابل توجه یا طولانی مدت در متابولسیم کربوهیدرات ها نمی شود،و دیابت کنتراندیکاسیون مطلق برای ERT/HRT نیست.

فارماکولوژی استروژن
 

بنظر می رسد که بیش از 92 % استروژن در گردش همراه با یک پروتئین ناقل است. در گردش خون حدود 38% استرادیول به SHBG، و 60% به آلبومین متصل بوده 3-2% نیزغیرمتصل یا آزاد است. SHBG توسط کبد تولید شده و یک جایگاه اتصال در هر مولکول دارد. استرادیول، تستوسترون و a-5 دی هیدروتستوسترون بطور رقابتی به آن متصل شده،نسبت تمایل (affinity)آنها به ترتیب 0/4، 1 و 3 است.آلبومین برای اتصال به استرون،استرون سولفات و استریول؛در مقایسه با استرادیول میل بیشتری دارد.
شکل فعال بیولوژیک هورمون،استروژن آزاد است.غلظت هورمون آزاد تابعی از غلظت کلی هورمون، غلظت SHBG و سرعت کلیرانس متابولیک است.سرعت کلیرانس متابولیک یک استروئید با درجه اتصال پروتئینی آن نسبت معکوس دارد. بنابراین SHBG نقشی محوری در مقدار هورمون آزاد ارائه شده به بافت ها ایفا می کند.بدلیل اینکه تعداد هورمون آزادی که بافتها در معرض قرار می دهد.می تواند از بافتی به بافت دیگر متغیرباشد،تنظیم جداول مربوط به توانایی (potency) هورمون مشکل است. عوامل متعددی مقایسه توانایی (قدرت) بیولوژیک را تحت تأثیر قرار می دهند:
* سیستم سنجش بکار رفته
* نحوه تجویز هورمون
* دوز
* طول مدت زمان سنجش
قدرت یک استروژن مورد نظر،بسته به سیستم سنجش مورد استفاده تغییر می کند. بعنوان مثال دی اتیل استیل بسترول (DES) در صورتی که توسط توانایی اش در شاخی کردن مخاط واژن سنجیده شود استروژنی قوی است،اما اگر بواسطه توانایی اش در مهار ترشح LH مورد سنجش قرار
گیرد استروژنی ضعیف خواهد بود. درتخمین قدرت باید طول مدت تماس و نیز مقادیر بر حسب مول را مد نظرداشت.برای مثال استریول تنها 4-1 ساعت در هسته سلول باقی می ماند و لذا اثر یوتروتروپیک (القا کنندگی رحم) ضعیفی در بخش بیولوژیکی بر روی موش دارد.با این وجود اگر استریول انفوزیون شود یا با تزریق های مکرر تجویزشود،اثرالقا کنندگی بر رحم آن مشابه آن چیزی است که توسط استرادیول بدست می آید.
محصولات استروژنی زیادی برای استفاده بالینی در دسترس هستند.درانسان مقایسه قدرت بیولوژیک محصولات استروژنی که جهت مصارف بالینی در دسترس هستند، مشکل است زیرا هیچ روش سنجش بیولوژیکی منفرد و ثابتی برای اندازه گیری استروژن وجود ندارد،و تغییردرمقدار، نحوه،و توالی مصرف می تواند یک استروژن ضعیف را به قوی مبدل کند. قدرت استروژن در انسان بوسیله تغییرات ایجاد شده در شاخص بلوغ (رسیدگی)، پرولیفراسیون آندومتر،و سرخسی شدن موکوس سرویکس (Ferining of Cervical Mucus) مورد تحلیل و سنجش قرار می گیرد.جدول 5 دوزاژ استروژن هایی که مصرف می شوند را نشان داده و آنها را مقایسه می کند.
در ایالات متحده استروژن کنژوگه اسبی شایعترین استروژن تجویز شده جهت ERT/HRT می باشد(جدول 6).این استروژن ها از ادرار مادیانهای آبستن بدست می آیند و حاوی تقریباً 48% استرون سولفات،20% اکوئیلین سولفات،15%17 -دی هیدرواکوئیلین سولفات،و مقادیر کمتری از انواع زیادی از استروژن های کنژوگه هستند.استروژن عمده در گردش خون زنانی که استروژن کنژوگه دریافت می کنند،درگردش خون زنانی که استروژن کنژوگه دریافت می کنند، اکوتیلین (equilin) است.این هورمون در انسان قوی و طولانی اثر است. براساس روش بیولوژیکی سنجش که با توزین رحم موش صورت می گیرد،قدرت نسبی DES،اکوئیلین سولفات،و استرون سولفات بترتیب 2/5، 2 و 0/4 است. هیچ یافته ای مبنی بر اینکه اکوئیلین در انسان اثر زیانباری بیش از سایر استروژن ها داشته باشد،وجود ندارد.

جدول 4: قدرت نسبی استروژن
 

قدرت	نوع استروژن
25/1-625/0	استروژن
2-1	استرادیول میکرونیزه
1/0- 5 0/0	استرادیول ترانس درمال
5/1-9/0	استروژن

گزارش محققینی که از اکوئیلین سولفات خالص استفاده کرده اند،بیانگرآن است که این ماده واسطه اصلی تغییرات چربی های پلاسما است که همراه با مصرف استروژن کنژوگه خوراکی دیده می شود.با این وجود در زنان یائسه مصرف روزانه 1/25 میلی گرم استروژن کنژوگه اسبی،سطوح FSH و LH را به حد طبیعی قبل از منوپوز نمی رساند.توضیح احتمالی این مساله این است که مواد دیگری مثل inhibin نیز برای سرکوب کامل LH و FSH لازمند. این مساله نشان دهنده مشکل بودن استفاده از سنجش FSH به منظور تعیین کفایت ERT/HRT است.مقدار سرکوب FSH به نوع،مقدار،و فاصله زمانی انجام آزمایش از آخرین استفاده استروژن مورد مصرف، بستگی دارد.
استرادیول،استرون،یا استریول می توانند انتخاب قابل قبولی برای ERT/HRT باشند.با این حال این استروژن ها تقریباً بطور کامل در آب نامحلول هستند و به سرعت توسط مخاط گوارشی متابولیزه می شوند. بنابراین برای جذب خوراکی باید آنها را استریفیه کرد،یا بشکل سولفات مصرف نمود. در گذشته تنها راه برای سهولت استفاده از استرادیول میکرونیزه کردن بود (کوچک کردن ذرات استرادیول به حدی که اجازه جذب گوارشی را بدهد). استروژن ها از غشاهای مخاطی بویژه واژن بخوبی جذب می شوند.استروژن های تجویزشده از طریق واژن می توانند موجب ایجاد سطوح فیزیولوژیک در خون شوند.استفاده از استروژن واژینال می تواند سبب تحریک اندومترشده،و همه کنتراندیکاسیون های استروژن استاندارد در مورد استفاده واژینال نیزصدق می کنند.
درایالات متحده یک روش ترانس درمال که ارائه کننده 17 بتا استرادیول می باشد،در دسترس است که در دو اندازه با
مقادیر 0/05 و 0/1 میلی گرمی ارائه می شود. با استفاده از استرادیول ترانس درمال تغییری در حد 80-40 پیکوگرم در میلی لیتر نسبت به شرایط قبل از مصرف ایجاد می شود. قطعات (patches) هر سه روز یکبار تعویض می شوند.دراستفاده کنندگان از این روش سطح استروژن در محدوده مقادیر فیزیولوژیک بالا و پایین می رود و دستیابی به شرایطی پایدار در سطوح استروژن براحتی صورت نمی گیرد.
بنابراین سطوح نسبتاً فیزیولوژیک استروژن از طریق استفاده از محصولات مختلف استروژنی بروشهای متنوع قابل دستیابی است. بجز روشهای استرادیول ترانس درمال و واژینال،سطوح استرون بیش از استرادیول خواهد بود.اهمیت بالینی معکوس شدن نسبت استرون به استرادیول مشخص نیست. با در نظر گرفتن دوز نسبی،شواهدی در دست نیست که یک نوع استروژن را از نظر درمانی بر بقیه ارجحیت بخشد،یا اینکه نشان دهد یک نوع استروژن بیش از بقیه انواع احتمال ایجاد عوارض جانبی عمده را دارد.این نکته که هیچ نوعی از استروژن در پیشگیری از پیامدهای دراز مدت محرومیت استروژنی، بر بقیه ارجحیت ندارد نیز به همان اندازه اهمیت دارد.

فارماکولوژی پروژستین
 

پروژستین که تقریباً به مدت 14 روز توسط جسم زرد ترشح می شود،موجب کاهش گیرنده ها و فعالیت میوزی آندومتر شده، آنزیم استرادیول دهیدروژناز را القا می کند (که مهمترین عامل از بین برنده استرادیول در آندومتراست)،و ریزش آندومتر را تسهیل می کند.بنابراین اضافه کردن پروژسترون به ERT،توسعه منطقی مفهوم جایگزینی فیزیولوژیک هورمونی است. پروژسترون طبیعی جذب کمی از طریق دستگاه گوارشی دارد.فعالیت های پروژسترون های خوراکی بوسیله تغییر در موقعیت C-17( ایجاد 17-استوکسی پروژستین ها)،یا با برداشتن کربن C-19 از تستوسترون و اتصال یک گروه اتینیل در موقعیت C-17 (ایجاد 19-نورپروژستین ها) حاصل می شود.شایعترین 17 استوکسی پروژستین مورد استفاده، مدروکسی پروژسترون استات است که علاوه بر گروه 17- هیدروکسیل،دارای یک گروه استات متصل به کربن شماره 6 (C-6) است.19- نورپروژستین ها عبارتند از نورژسترول،نوراتیندرون (Norethindrone)،و نوراتینودرل (Norethynodrel)،که بطورشایعی در قرصهای جلوگیری از بارداری استفاده می شوند.
تنوع بسیار زیادی درجذب پروژستین های صناعی وجود دارد.بنابراین ترسیم Potency Ratio برای پروژستین ها مشکل است.جذب مدروکسی پروژسترون استات پس از یک دوز 10 میلی گرمی خوراکی منجربه ایجاد حداکثر سطح سرمی طی 4-1 ساعت شده و طی 24 ساعت تقریباً بطور کامل دفع می شود. تجویز1 میلی گرم نوراتیندرون حداکثر غلظت سرمی را طی 3-1 ساعت ایجاد کرده و طی 24 ساعت تقریباً تمام آن دفع می شود.لذا بدلیل تفاوت در جذب گوارشی تنوعات فراوانی در بیماران ایجاد می شود.
مصرف خوراکی 17- استوکسی پروژستین ها یا 19- نورپروژستینها، SHBG را تحت تاثیر قرار نمی دهد و اثر جزئی بر پروتئین های انعقادی دارد.اینکه پروژستین ها بر تحمل گلوکز موثرند یا نه جای بحث دارد،زیرا مشاهدات متضاد زیادی وجود دارد.
جالب آنکه مشخص شده که پروژستین ها اثر مفیدی بر متابولسیم معدنی استخوان دارند.هم 17-استوکسی پروژستین ها وهم 19- نورپوژستین ها نسبت به کلسیم کراتی نین را کاهش می دهند. بعضی مطالعات مطرح کننده این هستند که استروژن به همراه پروژسترون ممکن است عملاً بیش از آنکه توده استخوانی را تثبیت کند توده معدنی استخوانی را افزایش می دهد.
جالب آنکه مشخص شده که پروژستین ها اثر مفیدی بر متابولسیم معدنی استخوان دارند. هم 17-استوکسی پروژستین ها و هم 19-نورپروژستین ها نسبت کلسیم به کراتی نین را کاهش می دهند.بعضی مطالعات مطرح کننده این هستند که استروژن به همراه پروژسترون ممکن است عملاً بیش از آنکه توده استخوانی را تثبیت کند توده معدنی استخوانی را افزایش می دهد.
پروژسترون خوراکی میکرونیزه در اروپا مورد استفاده قرار گرفته است.هنگامی که این دارو در دوزهای منقسم تجویز می شود می تواند سطوح سرمی بیش از 10ng/ml و آندومتر ترشحی را ایجاد کند.پروژسترون میکرونیزه دارای اثر گذار اول کبدی (first pass effect) می باشد.خصوصیت این تغییرات،تبدیل سریع پروژسترون به دزوکسی کورتیکوسترون است.این تبدیل با تجویز تزریقی ایجاد نشده و ارزش بالینی آن نامشخص است.
پروژسترون طبیعی جذب خوبی از طریق مخاط ها داشته و می تواند بصورت شیاف استفاده شود.درمقایسه با مصرف
خوراکی شکل میکرونیزه،تجویز مخاطی (بصورت رکتال یا واژینال) سطوح بالاتری از پروژسترون در گردش را ایجاد می کند و همه پروژستین ها متابولسیم چربی را بشکل زیانباری تحت تاثیر قرار می دهند.با این وجود هیچ تحقیقی که بوضوع نشان دهد چنین تغییرات چربی حاصل از پروژستین ها افزایشی در بیماری قلبی عروقی ایجاد می کند،تاکنون منتشر نشده است.تمام پروژستین ها سطح LDL را بالا برده و در عین حال سطوح کلسترول HDL را کاهش می دهند.میزان فعالیت آندروژنی که توسط پروژستین ها اعمال می شود مرتبط با اثرات آنها با چربی هاست.بطور کلی 19- نورپروژستین ها بیش از 21- اتوکسی پروژستینها بر چربی ها موثرند.با این حال 10 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات بوضوح سطوح HDL را پایین می آورد.تاکنون پروژسترون میکرونیزه خوراکی عاری از اثرات زیانبارچربی ها بوده است.ادامه مصرف پروژستین ها علیرغم اثرات زیانبارشان برای جلوگیری از هیپرپلازی ارائه کردند مطرح کننده آن است که مصرف مقادیری در حد 0/35 میلی گرم نوراتیندرون یا 5 میلی گرم مدروکسی پروژسترو استات به مدت 14 روز اندومتر را بحد مناسبی محافظت می کند.

نحوه اداره درمان استروژنی در یائسگی
 

قبل از تجویز استروژن پزشک و بیمار باید فوائد بالقوه و نیزخطرات بالقوه درمان را تشریح کنند.اگر بیمار کنتراندیکاسیون مطلق مصرف استروژن دارد آنگاه باید نسبت فایده -خطر را مورد توجه قرار داد.اگر بیماری دارای کنتراندیکاسیون نسبی برای شروع ERT/HRT باشد،باید علت پیشنهاد ERT/HRT بدقت مورد توجه قرار گیرد .موارد ذیل کنتراندیکاسیونها مطلق ERT/HRT هستند :
* نئوپلازی وابسته به استروژن،شناخته شده یا موردظن.
* خونریزی تناسلی تشخیص داده نشده.
* ترومبوفلبیت فعال یا بیماری ترومبوآمبولیک.
* بیماری فعال کبدی.
* حاملگی،شناخته شده یا مورد ظن.
باید در تمام زنانی که علائم مرتبط با فقدان استروژن را دارند،ERT/HRT را مورد توجه قرار دارد( به مبحث سندرم یائسگی رجوع کنید).درهمه زنانی که در معرض خطر بروز استئوپروز هستند یا سابقه قوی خانوادگی بیماری قلبی عروقی دارند باید ERT/HRT را مد نظر قرار داد.
اگر تصمیم گرفته شد که ERT/HRT تجویز شود،پزشک باید سه سوال اساسی را پاسخ دهد:نوع استروژن،دوزاژ و روش استفاده،وچگونگی پایش درمان.
نشان داده شده است،هنگامی که دوزهای هم سنگ مقایسه می شوند هیچ استروژن یا پروژسترون خاصی از نظر بالینی مزیت و ارجحیت ندارد.دوزاژ و نحوه مصرف از اوایل دهه 1980 دستخوش تغییرات بسیاری شده است.درایالات متحده بطور مرسوم استروژن بصورت دوره ای تجویز می شود.در 25 روز اول هر ماه استروژن بصورت دوره ای تجویز می شود.و در 10 روز آخر به آن پروژستین اضافه می گردد،ویک دوره 5 روزه بدون استروژن بدنبال آن خواهد بود.این رژیم درمانی محافظت عالی در برابر هیپرپلازی و کارسینوم آندومتر،ایجاد می کند. متاسفانه در طی دوره بدون استروژن بسیاری از زنان بازگشت علائم کمبود استروژن را تجربه می کنند.استروژن بصورت مداوم (یعنی 365 روز سال) همراه با اضافه کردن پروژستین در 14-10 روز اول هرماه نیز تجویز شده است. اطلاعات اولیه بیانگر آن است که این روش نیز به همان میزان روش قبلی اثر محافظتی دربرابر کارسینوم آندومتر دارد. یکی از فواید اضافی این روش تجویز استروژن آن است که الگوی خونریزی ها، شاخصی را برای تعیین وضعیت آندومتر فراهم می کند padwick و همکارانش نشان دادند که اگر زنی قبل از روز دهم ماه دچار خونریزی قاعدگی شود،آندومتر پرولیفراتیو محتمل است و این گروه بیماران نیازمند مقادیر بیشتر پروژستین،و نیز نمونه گیری از اندومتر هستند.اگر خونریزی بیمار پس از روز دهم و قبل از روز هجدهم باشد در این حالت تبدیل آندومتر به نوع ترشحی کامل خواهد بود.
امروزه بسیاری از پزشکان به منظور افزایش پذیرش بیماران و کاهش خونریزی حاصل از قطع رژیم های جایگزین استروژن مداوم و پروژسترون مداوم استفاده می کنند.امروز اطلاعاتی وجود دارد که مطرح کننده این است که چنین رژیمی در برابر هیپرپلازی و نئوپلازی آندومتر؛ محافظت کننده است و خونریزی درحدود 70%
چنین بیمارانی کاملاً قطع می شود.با این حال یک عیب کاملاً شایع خونریزی نامنظمی است که در بقیه افراد رخ می دهد.دراین حالت پزشک باید در مورد نمونه برداری از آندومتر،توقف درمان، یا بازگشت به رژیم دوره ای تصمیم بگیرد.
دوزاژ مورد استفاده در این روش روزانه و بدون توقف 0/625 میلی گرم استروژن کنژوگه یا معادله آن از بین بقیه استروژن ها (جدول 6)،و 2/5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات یا معادل آن است.
دوز استروژن باید حداقل میزانی باشد که بتواند علائم را کنترل کرده و دربرابر استئوپوروز محافظت ایجاد کند.یک دوز 0/625 میلی گرمی استروژن کنژوگه در بیشتر زنان می تواند مانع بروز استئوپوروز شود.پزشک نمی تواند چنین فرض کند که مقادیر معادلی از استروژن های متفاوت از کاهش استخوان پیشگیری می کنند.برای محافظت بهینه،استروژن باید با روزانه 1500 میلی گرم کلسیم و یک برنامه ورزشی روزانه همراه باشد.بدلیل اینکه به دنبال قطع درمان استروژنی کاهش سریع استخوانی ایجاد می شود،درمان استروژنی را باید تا رسیدن بیمار به 70 سالگی یا پس از آن ادامه داد.زنانی که در ابتدا کلسیم و فسفر سرم آزمایش شوند تا هیپرپاراتیروئیدیسم از هرنظر بدون علامت قابل کشف باشد.مقدار پروژستینی که آندومتر را محافظت کرده و نیز حداقل اثر را بر چربی ها دارد،نامعلوم است.با این حال بنظر می رسد که تجویز 0/35 میلی گرم نوراتیندرون،یا 5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات،به مدت 14 روز در هرماه برای محافظت اندومتر کافی باشد.ما برای زنانی که رحمشان قبلاً برداشته شده است استروژن تجویز نمی کنیم.
همه بیماران تحت درمان ERT/HRT حداقل باید سالیانه یکبار ویزیت شوند.در زمان معاینات سالیانه باید یک بررسی مفصل در مورد داروهای مصرفی و همینطوراطلاعات تغذیه ای انجام شود.با پیر شدن افراد،عادات غذایی شان تغییر کرده و آنهایی که قبلاً نیازبه کلسیم اضافی (بصورت کمک غذا) نداشتند ممکن است بدان نیاز پیدا کنند.درطی معاینات سالیانه،غربالگری بیماران از نظر سایر سرطان ها ضروری است (جدل 7). معاینه پستان و لگن، پاپ اسمیر،آزمایش خون مخفی در مدفوع الزامی است. توصیه به بیماران در خصوص انجام سالیانه حداقل 4 بار تست گایاک (خون مخفی مدفوع) در منزل، غیرمنطقی نیست. سرطانهای نیمه راست کولون بصورت متناوب خونریزی می کنند.یک تست گایاک ممکن است سرطان کولون را در مراحل اولیه از نظر دورنگهدارد. درمعاینات سالیانه پزشک باید ضرورت ماموگرافی را مورد تاکید قرار داده و راهنمای موسسه ملی بهداشت را درمورد غربالگری چربی ها،بکارببندد.
اگر بیماری دچار خونریزی غیر طبیعی رحمی شود.نمونه گیری از آندومتر ضروری خواهد بود.انجام نمونه گیری در بیمارانی که خونریزی نداشته یا خونریزی هایشان تنها در فاصله زمانی بعد از پروژستین و به شکل قابل پیش بینی رخ می دهد،توصیه نمی شود.

جدول 5:استروژن هایی که معمولاً برای درمان جایگزینی استفاده می شوند
 

دوز معمولی برای شروع	دوز در دسترس	محصولات تجاری	نام ژنرییک یا شیمیایی
5 0/0	1/0-5/0	سیستم ترانس درمال :   Estraderm ،Vivelle Climara ،	استرادیول
625/0	25/1،9/0،625/0،3/0 ،5/2	کرم ،قرص :premarin ،Estrace	استروژن کونژوگه
25/1	5،  5/2 ،25/1 ،625/0	ogen	استروپیپات (Estropipate
625/0	5/2، 25/1 ، 625/0 ،3/0	Estratab  و ؛menest	استروژن های استریفیه

جدول 6:غربالگری سرطان در زنان Climacteric
 

تست غربالگری	نوع سرطان
معاینه در مورد خشونت صدای مداوم ،توقف استفاده از محصولات توتون	سرطان حنجره
تست غربالگری در دسترس نیست.	سرطان ریه
معاینه سالیانه توسط پزشک ،معاینه ماهیانه توسط خود بیمار،ماموگرافی هر2-1 سال یکبار	سرطان پستان
معاینه پوست و برداشتن هر ضایعه مشکوک	سرطان پوست
بررسی خون مخفی در مدفوع 3-2 بار در سال	سرطان کولورکتال
معاینه سالیانه لگن،ارزیابی و بررسی مدفوع،خارش  مداوم ناحیه	سرطان دستگاه تناسلی خارجی
پاپ اسمیر سالیانه	سرطان گردن رحم و سرویکس
بررسی تهاجمی هرگونه خونریزی غیر طبیعی واژینال	سرطان آندومتر
معاینه سالیانه لگن	سرطان تخمدان

نارسایی زودرس تخمدان
 

نارسایی زودرس تخمدان بصورت قطع قاعدگی قبل از 40 سالگی تعریف می شود. این اصطلاح به این خاطر ابداع شد که در ابتدا،بدلیل اینکه اغلب بیماران با سطوح FSH بیش از 40mIU/ml 40مراجعه می کردند.چنین پنداشته شد که هیچ فولیکولی در تخمدان باقی نمانده است.با این وجود این بیماران گاه مجدداً دچار قاعدگی های دوره ای و حتی حاملگی می شوند.مطالعه این بیماران و سایرین نشاندهنده آن است که نارسایی زودرس تخمدان یک اختلال نامتجانس با علل فراوان است.
شیوع دقیق نارسایی زودرس تخمدان مشخص نیست. با این حال تخمین زده می شود که از 43 میلیون زنی که در ایالات متحده در سنین باروری هستند، 3% آمنوره اولیه یا ثانویه دارند.ازاین گروه 10% دچار نارسایی زودرس تخمدان هستند،لذا شیوعی در حدود 0/3 درصد از کل زنان در سنین باروری بدست می آید. در مطالعه ای دیگر با مطالعه و بررسی پرونده های زنان در روچستر در ایالات مینه سوتا شیوعی در حد 0/9 درصد محاسبه شد.
علت نارسایی زودرس تخمدان ممکن است در 5 گروه طبقه بندی شود:ژنتیکی، اتوایمیون (خود ایمنی)،متابولیک،محیطی، و جراحی.
در اختلالات ژنتیکی همیشه نقصی در کروموزم X وجود دارد.برای بقای فولیکول سالم وجود دو کروموزم Xسالم ضروری است.اختلالات ساختمانی کروموزومی X می تواند منجر به از بین رفتن زودرس فولیکول ها شود نارسایی زودرس تخمدان در زنانی که اختلالاتی در بازوهای کوتاه یا بلند کروموزوم X داشته اند گزارش شده است.بسیاری از زنانی که در بازوی کوتاه یا بلند کروموزوم X واجد افتادگی (deletion) هستند توانایی تولید مثل دارند،و این حالت تظاهری فامیلیال دارد.
بسیاری از بیماری های خودایمنی در ارتباط با ایجاد نارسایی زودرس تخمدان است.معمولاً نارسایی تخمدان در ارتباط با زنانی است که نارسایی چند غده ای شامل: تیروئیدیت،هیپوآدرنالسیم و هیپوپاراتیروئیدیسم دارند.محققین بسیاری در بیماران مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان آنتی بادی هایی را بر ضد تخمدان یافته اند.با این حال،وجود آنتی بادی های در گردش بطور قطعی اثبات کننده این نیست که این آنتی بادی ها علت نارسایی تخمدان هستند.
گالاکتوزومی که ناشی از فقدان آنزیم گالاکتوز1-فسفات یوریدیل ترانسفراز است،متابولیسم گالاکتوز را متاثر می سازد.به نظر می رسد که سطوح بالای گالاکتوز برای اووسیت سمی هستند.علت دقیق این مساله روشن نیست.
عوامل محیطی بسیاری می تواند موجب مسمومیت اووسیت و نیز تخریب آن شوند. داروهای ضد سرطان،بویژه عوامل آلکیله کننده،دربیش از 50% بیماران ایجاد آمنوره می کنند،طول مدت آمنوره بستگی به دوز دارو،و سن بیمار در زمان تماس با دارو دارد .بنظر می رسد زنان جوان در مقایسه با مسن ترها کمتر تحت تاثیر قرار گیرند.نارسایی زودرس تخمدان می تواند در اثر مواجهه با تشعشع در حد 800cGy در
طول سه روز نیز ایجاد شود.بیمارانی که تحت رادیوتراپی به منظور درمان هوچکین هستند معمولاً 500cGy -400راطی 6-4 هفته دریافت می کنند. نیمی از این زنان دچار نارسایی دائمی تخمدان خواهند شد. در بقیه تنها امنوره گذاری هیپرگنادوتروپیک رخ خواهد داد. متاسفانه حساسیت فردی را نمی توان قبل از درمان پیش بینی کرد.
درمان نارسایی زودرس تخمدان بستگی به تمایل بیماری به حامله شدن دارد. در بعضی از خانم ها بویژه اگر آنتی بادی های ضد تخمدانی داشته باشند. ممکن است پس از قطع یک دوره طولانی درمانی ترکیبی با استروژن و پروژسترون بیماری مجدداً شدت یابد. بسایر محققین توانسته اند با درمان اولیه توسط استروژن و بدنبال آن گنادوتروپین یائسگی انسانی (HMG) حاملگی ایجاد کنند.
اگر بیماری تمایل به حاملگی نداشته باشد، آنگاه ERT/HRT اندیکاسیون دارد.اگر بیماری بدلیل آمنوره اولیه مراجعه کرده است بهتراست که استروژن با دوز کم شروع شود و بتدریج در طول زمان افزایش یابد.این رژیم اجازه تکمیل بلوغ متوقف شده خصوصیات ثانویه جنسی را می دهد. این مطلب بویژه در زنانی صدق می کند که بااختلالات سپتوژنیکی مثل سندرم ترنر مراجعه کرده اند.این رویکرد کند ممکن است قبل از بسته شدن اپی فیزها توسط استروژن اجازه کمی رشد را بدهد.
منبع:مامایی وبیماریهای زنان دنفورث،جلد دوم
/ج