سابقه ی خانوادگی و جهش های با ریسک بالا

نویسندگان: مارگارت. آ. نولز و پیتر. جی. سلبی
مترجم: حبیب الله علیخانی
شواهد مربوط به استعداد ژنتیکی مربوط به سرطان در اصل از مشاهداتی بدست آمده است که از خوشه های سرطانی در خانواده ها، بدست آمده است. بیشتر سرطان ها تا حدی در خانواده ها خوشه ای می شوند و عموماً یک فرد که دارای یک خواهر، برادر و یا والدین مبتلا به سرطان است، ریسک ابتلا به سرطانی 50 % بیشتر دارد. سابقه ی خانوادگی مربوط به یک سرطان ممکن است تا حدی به دلیل برخورد مشابه با عوامل محیطی و همچنین استعداد ژنتیکی، ایجاد شود. برخی از خانواده های تحت تأثیر قرار گرفته ممکن است دارای استعداد بیشتری درابتلا به برخی سرطان ها باشند. برای مثال،آنهایی که به سندروم نئوپلازی غدد درون ریز مبتلا هستند، دارای ریسک بیشتری برای ابتلا به سرطان های هیپوفیز، پاراتیروئید، آدرنال، پانکراس، و سایر بافت های مربوط به غدد درون ریز، هستند. به هر حال، این مسئله باید تذکر داده شود که سابقه ی خانوادگی برای اکثر موارد سرطانی، در نظر گرفته نمی شود. برای مثال، 87 % از سرطان های پستانی که در زنان رخ می دهد، بدون سابقه ی خانوادگی است و 85 % از زنانی که دارای سابقه ی خانوادگی این بیماری هستند، هیچگاه به سرطان پستان، مبتلا نمی شوند.
وجود خوشه های سرطانی در تعداد زیادی از موارد سرطانی که در حقیقت در داخل خانواده ها ایجاد می شود، ممکن است نشاندهنده ی این باشد که یک جهش ارثی در یک ژن موجب افزایش ریسک می شود و در برخی موارد، جهش های خاص خط ژنوم در این ژن ها، از طریق آنالیز سیتوژنی و مولکولی، اعضای خانواده مربوطه، قابل تشخیص می باشد. مثال هایی از این موارد، عبارتند از ژن TP53 و سندرم سرطان لیفرومنی که موجب مستعد شدن ساکرومی دوران کودکی و تومورهای مغزی و همچنین شروع زود هنگام سرطان پستان و تخمدان می شود. از این جمله، ژن ATM و ataxia telangiectasia که در حقیقت موجب افزایش استعداد ابتلا به لوسمی سلول T، لنفوم و سرطان پستان، می شود. همچنین جهش ها در ژن RB منجر به مهیا شدن زمینه برای ابتلا به رتینوبلاستوما می شود. جهش های خط ژنی در ژن های BRCA1 و BRCA2 که هر دو مورد در ترمیم DNA مؤثر می باشند، همچنین در افزایش استعداد به ابتلا به سرطان پستان و تخمدان مؤثثر می باشند. اگر چه این جهش های با نفوذ بالا در اصل موجب افزایش ریسک توسعه ی یک سرطان خاص می شود. اکثر مردم که سرطان دارند، این جهش ها را دارا نمی باشند. در کل، نسبت طبقه بندی سرطان به ژن های ارثی با ریسک بالا، بین 5 تا 10 % تمام سرطان هایی که در جامعه، بوجود می آید.
بیشتر سرطان ها حالت تناوب دارند یعنی با جهش های ارثی ایجاد شده در خط ژنی، مرتبط نیستند. به هر حال، مشاهدات بر روی افراد دوقلوی مبتلا به سرطان، نشان می دهد که این افراد دارای ریسک ابتلا در یک مکان می باشند که در حقیقت نشاندهنده ی اثر فاکتورهای ژنی ذاتی است. این مسئله مخصوصاٌ در مورد سرطان معده، کولورکتوم، ریه، پستان و پروستات مشاهده می شود. بیشتر تحقیقات آزمایشگاهی و اپیدمولوژی در طی دهه ی اخیر، بر روی تشخیص تغییرات ژنتیکی تمرکز دارد که در واقع اثر اندک و قابل توجه بر روی ریسک سرطانی شدن دارند. همچنین اثر وراثت در این ژن ها نیز مورد بررسی قرار گرفته است. این مسئله بسیار پیچیده است زیرا این جهش ها، متداول ترند و بنابراین، ممکن است یک اثر قابل توجه بر روی ریسک سرطان شدن در سطح جمعیت داشته باشند.

پلی مورفی های ژنتیکی با ریسک پایین

این به خوبی فهمیده شده است که افراد از لحاظ قابلیت متابولیسم دارویی، متفاوت می باشند. ما می دانیم که این مسئله عمدتاً به دلیل تفاوت های ژنتیکی افراد است که در واقع بر روی عملکرد آنزیم های موجود، اثرگذار است. از آنجایی که بسیاری از مواد سرطانی شیمیایی نیازمند متابولیسم برای ایجاد اثر سرطان زایی هستند، تغییرات متداول در ژن هایی که موجب ترشح آنزیم های متابولیسمی می باشند، ممکن است بر روی توسعه ی سرطان، مؤثر باشند. به صورت خاص، یک علاقه ی رو به رشد در زمینه ی این مسئله بوجود آمده است که آیا تفاوت ها در محیط می تواند اثرات مختلفی بر روی ریسک سرطان زایی داشته باشد یا نه؟ (با توجه به ژنوتیپ های متابولیسمی متداول). یکی از مثال های مورد مطالعه، ژن های N- استیل ترانسفراز (NATs) می باشدش که در واقع موجب ترشح خانواده ی بزرگی از آنزیم های مربوط به متابولیسم دارویی و سایر مواد برون ریز، می شوند. افرادی که دارای تغییر آهسته در ژن NAT2 هستند، به گونه ای عمل می کنند که در آنها، قابلیت متابولیسم آمین های آروماتیک کاهش می یابد و از این رو، ریسک مربوط به سرطان مثانه، افزایش می یابد (مخصوصاٌ افرادی که در معرض آمین های آروماتیک هستند). عموماً شواهد اپیدمولوژیکی مربوط به ارتباط یک چنین ژن های با ریسک پایین و ریسک ابتلا به سرطان، محدود می باشد و تطابقی با هم ندارند. این مسئله در حالی است که مقالات متعددی در این زمینه، به چاپ رسیده است. مطالعات بزرگ مقیاس انجام شده، نیازمند تعیین این مسئله می باشند که آیا تغییرات ژنی متداول به صورت منفرد و یا ترکیب با ژن های دیگر و عوامل محیطی، در توسعه ی سرطان در سطح جمعیت مهم می باشد یا نه؟

موتاژنها و طیفهای جهش یافته در ارتباط با انواع سرطان

علاوه بر بررسی جهش های ارثی مورد بررسی، بیشتر تحقیقات بر روی تشخیص جهش های بدنی تمرکز دارد که به آنها آنکوژن(مانند ras, c-myc)، ژن های متوقف کننده ی تومور (مانند TP53, APC, RB, Ras, MYC, CDKN2A) و ژن های ترمیم کننده ی DNA (مانند XPD, BRCA1, BRCA2) گفته می شود. سایر ژن های مرتبط با ناپایداری کروموزومی، کنترل سیکل سلولی، انتقال سیگنال و عملکرد سیستم ایمنی، نیز مورد توجه می باشند. تا به امروز، ژن متوقف کننده ی توموری TP53 که در سلول کار می کند و مسئول تخریب DNA است، به صورت گسترده ای مورد مطالعه قرار گرفته است. جهش های این ژن در نیمی از سرطان ها، مشاهده می شود.
بسیاری از موتاژن های موجب تولید تغییرات DNA خاص در نواحی مشخصی از یک ژن می شود (به صورت مستقیم و غیر مستقیم). این کار با واکنش با DNA و متوقف شدن نوکلئیدها و تشکیل ترکیبات اضافی DNA انجام می شود. تشکیل محصولات اضافی DNA می تواند سپس موجب کاهش در جهش های خاصی شود که در نهایت، ممکن است منجر به سرطان شود. به دلیل اینکه جهش هبه بخش های خاصی از DNA چسبیده اند، یک برخورد معین می تواند منجر به ایجاد یک اثر جهشی خاص در ژن شود. تشخیص یک چنین طیف جهشی می تواند برای تقویت استدلال های مربوط به جهش های خاص و ریسک سرطانی شدن، مؤثر باشد. یک روش کامل در واقع تشخیص مستقیم میزان بخش های اضافه شده به DNA است که در بافت انسانی، بوجود می آید. این مسئله می تواند هم به عنوان یک مارکر بیولوژیکی با دوز سرطانی مؤثر و هم به عنوان یک مارکر تخریب ژنی، استفاده شود زیرا این مواد به صورت مستقیم به تشکیل تومور، مرتبط می باشند. برای مثال، بخش های اضافه شده به DNA (آفلاتوکسین) و جهش های ژنی TP53 در نیمی از موارد سرطان کبد، مشاهده می شود. در واقع این مسئله به دلیل برخورد بالا با آفاتوکسین، ایجاد می شود. از مطالعه های مولکولی تاکنون، این فهمیده نشده ست که این نوع از جهش ها، که بوسیله آفلاتوکسین ایجاد می شود، یک عامل ایجاد کننده ی سرطان کبد می باشد یا نه؟ در اینجا، مسئله ی عفونت ویروس هپاتیت B نیز مسئله ساز و سوال برانگیز است. سطوح افزایش یافته از بخش های اضافی اتصال یافته به DNA (هیدروکربن ها) نیز در ارتباط با افزایش ریسک مربوط به سرطان کبد در افراد سیگاری و کارگران معادن زغال سنگ می باشد. این افراد تحت شرایطی کار می کنند که برخورد زیادی با مواد شیمیایی دارند. وجود مقادیر بالا از مواد افزوده شده ی 4- آمینوبیفنیل هاموگلوبین در تومورهای مثانه، که در افراد سیگاری ایجاد می شود، موجب تقویت این مسئله می شود که آمین های آروماتیکی موجود در دود سیگار، عامل اصلی ایجاد کننده ی سرطان مثانه در سیگاری هاست.

پیآمدهای جلوگیری از بروز سرطان

بر اساس شواهد اپیدمولوژی کنونی، این واضح است که به صورت تئوری می توان از اکثر سرطان ها جلوگیری کرد. این به خوبی فهمیده شده است که مصرف تنباکو عامل اصلی قابل پیش گیری در ایجاد سرطان می باشد. این مصرف موجب بروز 30 % از تمام مرگ و میر ناشی از سرطان می شود. اصلاح عادت های غذایی نیز ممکن است به صورت بالقوه منجر به جلوگیری از سرطان به همین میزان شود اما هنوز واضح نیست که اجزای وعده ی غذایی ما، چه ارتباطی با ریسک سرطان دارند. برای مثال پیشگیری شیمیایی مثلا استفاده از مکمل های ویتامینی، نیز در چندین آزمایش بالینی، مورد بررسی قرار گرفته است اما نتایج آن تا به امروز، منفی بوده است. با وجود این، حذف اضافه وزن و چاقی ممکن است منجر به کاهش 5 تا 10 % در خطر ابتلا به سرطان شود. این مسئله حداقل در کشورهای توسعه یافته، تحقق می یابد زیرا در این کشورها، برنامه ها برای جلوگیری از بروز چاقی، گسترده تر می باشند. عوامل عفونی نیز عامل 18 % از تمام سرطان ها در دنیاست. از این رو، بیشتر آنها می توانند از طریق واکسیناسیون و یا درمان عفونت در مراحل اولیه، کنترل شوند. در برخی از کشورهای در حال توسعه، برنامه های واکسیناسیون ممکن است به صورت واقعی اجرا شوند. تابش فرابنفش نیز یکی دیگر از عوامل قابل پیش گیری مهم می باشد که در کشورهای غربی، توجه خاصی به خود اختصاص داده است. برخورد با عوامل سرطان زا در شرایط محیط کار نیز در واقع در سال های گذشته مد نظر قرار گرفته است و کاهش قابل توجهی را داشته است. در صورت اعمال قوانین و مقررات این زمینه در کشورهای در حال توسعه، کاهش بیشتری در این زمینه، مشاهده خواهد شد. غربال گری نیز نقش مهمی در کاهش بار مرگ و میر سرطان ایفا می کند. این کار با تشخیص و درمان اولیه بیماری، انجام می شود. روش های غربال گری بر پایه ی جمعیت برای سرطان های پستان و تخمدان در بیشتر کشورهای توسعه یافته، انجام شده است و این مسئله نیز موجب کاهش قابل توجهی در نرخ مرگ و میر این سرطان ها، شده است. برای سرطان روده ی بزرگ، چندین برنامه ی غربال گری هم اکنون تحت بررسی است که عبارتند از: آزمون خون مخفی در مدفوع، سیگموئیدوسکوپی و کولونوسکوپی. در این روش ها، قابلیت تشخیص پولیپ ها پیش از سرطانی شدن، وجود دارد. البته برای این سرطان، نیازمند روش های غربال گری مناسب تری می باشیم. یک آزمون خون برای اندازه گیری میزان آنتی ژن های خاص پروستات نیز به عنوان مارکر سرطان پروستات در مراحل اولیه، به صورت گسترده در بسیاری از کشورها، استفاده می شود.
اگر چه تشخص و درمان سرطان یک استراتژی مهم برای کاهش حاشیه ی سرطانی در بسیاری از کشورهاست، تمرکز اصلی در واثع بر روی سلامت عمومی است که بوسیله ی آنها، از بروز سرطان در مراحل اولیه، جلوگیری می شود. تفاوت های مکانی در بروز سرطان، به صورت واضح بیان کننده ی این مسئله است که پتانسیل خوبی در جلوگیری از بروز سرطان از طریق کاهش مصرف سیگار، عفونت های شناخته شده، کاهش مصرف الکل، کاهش تابش فرابنفش، کاهش برخورد افراد با مواد سمی در محل کار، کاهش چاقی و ایجاد تغییر در وعده های غذایی، وجود دارد. در حقیقت، این تخمین زده می شود که افزایش حدود 5 میلیون در تعداد موارد ابتلا به سرطان که تا سال 2020 پیش بینی می شود، می تواند به یک سوم کاهش یابد اگر، تمام اقدامات جلوگیری کننده اجرا شود و بنابراین، این موارد ابتلا به زیر 2 میلیون کاهش می یابد. اقدامات مربوط به سلامت عمومی کمک می کند تا تغییرات رفتاری در سطح جمعیت ایجاد شود.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد. منبع مقاله :
Introduction to the Cellular and Molecular Biology of Cancer/ Margaret A. Knowles and Peter J. Selby