منشأنئوپلاسم های تروفوبلاستیک چیست؟

نئوپلاسم های تروفوبلاستیک حاملگی
 

Gestational Trphoblstic Neoplasms
نئوپلازی تروفوبلاستیک حاملگی (GTN) یک طیف غیر معمول از تومورهای خوش خیم و بدخیم با منشاء جفت انسانی است. با وجود اینکه بروز این بیماری نادر است، ولی دارای پتانسیل پیشرفت سریع به یک بیماری نادر است، ولی دارای پتانسیل پیشرفت سریع به یک بیماری سریعاً کشنده می باشد. این بیماری معمولاً زنان جوان در سالهای تولید مثل را درگیر می کند.
بطور متداول، GTN را بر مبنای بافت شناسی به انواع مول هیداتیفورم، مول مهاجم (Choriodenoma destruens) و کوریوکارسینوم تقسیم می کنند. مول های هیداتیفورم جزیی (partial)، تومورهای محل جفتی [placental site tumors) [PST) به عنوان دو موضوع جدا از هم چه بطور کلینیکی و چه از نظر بافت شناسی در تقسیم بندی وسیع GTN قرار می گیرد.
علیرغم گوناگونی واضح در این موارد تمام آنها از جفت انسانی، تروفوبلاست و ژنوم پدری (معمولاً همراه با ژنوم مادری) بوجود می آید. گونادوتروپین جفتی انسانی (hCG) توسط این نئوپلاسم ها ترشح می شود و به عنوان یک تومور مارکر حساس که با سیر بیماری همخوانی خوبی دارد مطرح می شود ولی این مارکر برای PST مناسب نیست.
در سال 1965، نشانه داده شد کوریوکارسینوم حاملگی متاستاتیک که شایع ترین شکل بدخیم این بیماری ها می باشد با کموتراپی قابل درمان (Cure) است. امروزه بسیاری از مطالعات نشان دهنده قابلیت درمان پذیری بالای اغلب این بیماران می باشد هر چند براساس وضعیت هر فرد درمان یک اصل اساسی است.
این مقاله سعی در مرور این گروه غیر عادی از نئوپلاسم های انسانی نموده و امکان مرور نظریات مهم در این باره، تشخیص درمان و پیگیری بیماران دچار GTN را فراهم می آورد.

پاتولوژی
 

بیماری دچار GTN ممکن است بر مبنای یافته های بالینی، رادیوگرافیک و سطح hCG بدون تشخیص بافت شناسی دقیق تحت درمان قرار گیرند. به این منظور، واژه ژنریک GTN بویژه هنگامی که بیماران با بیماری متاستاتیک بدون دسترسی به آنالیز هستیولوژیک مد نظر باشد واژه مناسبی است. بجز PST، اشکال اولیه بافت شناسی هر ضایعه ای که به عنوان GTN شناخته می شود، از اهمیت کمتری نسبت به داده های بالینی و سطح hCG که نشان دهنده تقابل بیمار و بیماری است، برخوردار است.

مول هیداتیفورم
 

زمانی تمام انواع مول هیداتیفورم با هم طبقه بندی می شد ولی امروزه دو نوع مول حاملگی تعریف شده است:
مول هیداتیفورم کامل و ناقص که از نظر منشاء سلولی ژنتیکی، اشکال پاتولوژیک و رفتار بالینی از یکدیگر متمایز می باشند. هنوز معلوم نیست که مول هیداتیفورم ناقص (partial) یک نوع از GTN است یا اینکه فرم پیشرفته و نهایی دژنراسیون هیدروپیک در یک حاملگی که از نظر کروموزومی غیرطبیعی می باشد، محسوب می گردد. لذا تا زمانی که تعداد زیادی از افراد دچار مول هیداتیفورم ناقص تحت مطالعه قرار نگرفته اند این نوع مول باید به عنوان یک واریانت مول هیداتیفورم کامل که خطر تبدیل به بدخیمی را هر چند کم دارد، تلقی شود. بسیاری از بیماران با حاملگی های مولار نیازی به کموتراپی ندارند و می توان آنها را با خیال راحت بعد از خارج کردن مول با داشتن سطح hCG زیر نظر
داشت. لذا می توان پیشرفت خودبخودی یا بوجود آمدن معیارهای شروع کموتراپی برای حالت های بدخیمی را مشاهده نمود.

مول های هیداتیفورم ناقص
 

تقریبا 0/01 حاملگی ها دارای کاریوتیپ تریپلوئیدی بوده، بطور خودبخود منجر به سقط می شود. بخشی از این حاملگی های تریپلوئیدی اشکال مشترک بافت شناسی با مول هیداتیفورم دارند که بعنوان مول هیداتیفورم ناقص تعریف می شوند. مقایسه مول هیداتیفور ناقص و کامل از نظر کلینیکی، پاتولوژیک و کاریوتیپ در جدول 1 نشان داده شده است. مول جزیی معمولاً با جنین یا پرده های آمنیوتیک غیر قابل تشخیص همراه می باشد، محسوب می گردد. بطور ظاهری جفت مخلوطی است از ویلی های طبیعی و هیدروپیک. شکل میکروسکوپی شامل مخلوطی از ویلی های کوریودنیک هیدروپیک نرمال با هیپرپلازی های کانونی عناصر تروفوبلاستیک می باشد. Scalloping ویلی های هیدروپیک همراه با انکلوزیون های تروفوبلاستیک شایع است. عروق جنینی معمولی با اریتروسیت های هسته دار جنینی در رگ ها دیده می شوند. معمولاً پرده های آمینوتیک طبیعی حتی اگر جنینی پیدا نشود مشخص اشت.
مول جزیی تقریباً همیشه با یک ردیف کروموزومی هاپلوئید مادری یا دو ردیف هاپلوئید پدری همراهی دارد. احتمالاً این نتیجه باروری dispermic یک تخمک هاپلوئید یا باروری یک تخمک هاپلوئید با اسپرم دیپلوئید است.
زنان با مول هیداتیفورم ناقص معمولاً از تشخیص بالینی سقط خودبخودی یا سقط فراموش شده برخوردارند. معمولاً ویلوس های هیدروپیک بوسیله اولترا سوند مشخص می شوند و تا زمانی که بافت خارج نشود، تشخیص قطعی مقدور نیست. سطح اولیه hCG معمولاً در این بیماران نسبت به کسانی که دچار مول هیداتیفورم کامل هستند پایین تر است و بسرعت این سطح بعد از خارج کردن (evacuation) بافت مول پایین می افتد. بر خلاف بیماران با مول کامل که ده تا0/030خطر بروز بدخیمی در آنها وجود دارد، در این بیماران خطر بیماری بدخیم کمتر از 5% است.
اگر چه بیماران با مول هیداتیفورم جزئی دارای خطر کمی برای بیماری بدخیم هستند ولی با این حال توصیه می شود که تمام بیماران از نظر سطح hCG بعد از خارج کردن بافت تحت نظر باشند (همانطور که برای نوع کامل توصیه می شود). اگر هر شکلی در مورد اینکه محصول حاملگی ممکن است مولار باشد وجود دارد، تحت نظر گرفتن hCG باید انجام شود.

مول هیداتیفورم کامل
 

مول هیداتیفورم کامل بطور ماکروسکوپیک با ادم و تورم تقریباً تمام ویلی های کوریونیک، وجود جنین و یا پرده های آمنیوتیک مشخص می شود. ویلی های هیدروپیک در حدود 3-1 سانتیمتر قطر دارند و ایجاد نمای خوش انگور را می نمایند. بطور میکروسکوپیک ویلی های کوریونیک در اثر ادم واضح بینابینی هیدروپیک هستند. عروق جنینی در استرومای ویلی وجود ندارند. پرولیفراسیون سیتوتروفوبلاست وسنسیشوتروفوبلاست نیز دیده می شود. بدور از هرگونه توجه به درجه پرولیفراسیون تروفوبلاستیک تمام بیماران باید بصورت مول ناقص تحت نظر و پیگیری باشند.
تمام مول های هیداتیفورم hCG ترشح می کنند. این کار بعنوان فاکتوری برای تحت نظر گرفتن پیشرفت بعد از خارج کردن بافت مطرح می باشد. مول کامل معمولاً بطور یکنواخت دیپلوئید با مارکرهای کروموزوم پدری همراه بوده، بیشتر این بیماران 46xx می باشند هر چند تعداد اندکی نیز 46xy را با خود حمل می کنند. شایع ترین منشاء مول هیداتیفورم باروری یک تخم خالی (empty egg) توسط یک اسپرم هاپلوئید است که مجدداً همانند سازی می کند. با این حال بعضی موارد نتیجه باروری تخم توسط dispermic می باشد.
برخلاف بیماران با مول هیداتیفورترم ناقص، تقریباً 1/3 یا 1/2 این بیماران دچار بزرگی رحم بزرگتر از سن حاملگی مربوطه می باشند. در تعداد کمی ممکن است رحم از سن حاملگی کوچکتر باشد. صدای قلبی جنین وجود ندارد، تظاهر بیماران معمولاً بصورت خونریزی واژینال و سقط خودبخودی و وزیکول های آتیپک هیدروپیک است. در تقریباً 20% بیماران با مول کامل کیست های لوتئینی که بطور بالینی قابل تشخیص می باشند وجود دارد. عدم جبران ریوی، فشار خون القاء شده در اثر حاملگی و هیپرتیروئیدی معمولاً وجود دارد. تشخیص بالینی مول حاملگی با مشاهده تصویر اکوژنیک مختلط در اولتراسوند که حفره رحمی را پرکرده ، تائید می شود

جدول 1:مول هیداتیفورم ناقص و کامل
 

تظاهر	مول هیداتیفورم ناقص	مول هیداتیفورم کامل
کاریوتیپ	منشأ تریپلوئید پدری  و مادری	بیشتر 46 xxx lkaN \nvd
پاتولوژی جنین یا آمنیون ،عروق جنینی پرزهای هیدروپیک پرولیفراسیون تروفوبلاستیک	موجود متغیر ،اغلب موضعی موضعی	غایب واضح ،برآمده و منتشر متغیر ،اغلب چشمگیر
بالینی تشخیص بالینی مول رحم بزرگتر از موعد	نادر نادر	شایع 50-  30 0/0
عوارض بدخیمی	0/0 5>		36-6 0/0

مول مهاجم تشخیص مول مهاجم (کوریوآدنوم مخرب) بر مبنای نشان دادن مول مهاجم می باشد که به درون میومتر بدون آنکه استرومای آندومتر مانع آن شود تهاجم کرده است. اشکال بافت شناسی کاملاً مشابه (identical) مول کامل است. مول مهاجم معمولاً در طول 6 ماه اززمان خارج کردن بافت مول از رحم تشخیص داده می شود. مول مهاجم درمان نشده تمایل به تهاجم موضعی به دیواره رحمی دارد که باعث سوراخ شدن رحم و خونریزی می شود. در موراد نادر بیوپسی از متاستارهای دور دست نشان دهنده ویلی های هیدروپیک مول مهاجم است. تشخیص و نشان دادن مول مهاجم در کورتاژ رحمی در صورتی که از بافت میومتر به اندازه کافی برداشت نشود ممکن است مشکل باشد.

کوریوکارسینوم
 

کوریوکارسینوم یک بدخیمی با درجه بالا از منشاء عناصر تروفوبلاستیک می باشد. هیچ ویلی کوریونی دیده نمی شود و تومور بصورت ظاهری و در مقطع دارای ظاهری گرانولر و قرمز با نواحی متمرکز و گاهاً گسترده خونریزی و نکروز مرکزی می باشد. از نظر بافت شناسی ضایعه شامل عناصر سیتوتروفوبلاست و سنسیشیوتروفوبلاست می باشد که در آن میتوزهای غیر طبیعی فراوان دیده می شود. کوریوکارسینوما بسرعت میومتر و عروق رحمی را مورد تهاجم قرار داده و در نهایت در اثر آمبولیزاسیون هماتوژن متاستاز اتفاق می افتد. ریه و واژن شایعترین مکان های متاستاز هستند که از این نقاط به سایر مناطق مانند CNS، کلیه، کبد، دستگاه گوارش و... پخش می شود.
کوریوکارسینوم ممکن است بدنبال هرنوع حاملگی ایجاد شود. تقریباً نیمی از موارد کوریوکارسینوم بدنبال مول هیداتیفورم ایجاد می گرددو 1/2 بقیه بطور مساوی بدنبال یک حاملگی نرمال یا سقط یا حاملگی خارج رحمی بوجود می آید. کوریوکارسینوم حاملگی حتی پس از گذشت سالها از آخرین حاملگی نیز مشاهده شده است. پسرفت خودبخودی از محل اولیه رحمی در اتوپسی در یک سری از بیماران قبل از شروع درمان موثر کموتراپی مشاهده می شود.

تومورهای محل جفت (placental site tumor)
 

این تومورها که از سلول های متوسط (intermediate)جفت منشأ می گیرند ،بصورت لوکال مهاجم هستند.این نئوپلاسم های نادر از جمعیت مونومورفیک سلول های متوسط سیتوتروفوبلاست که ترشح کننده هورمون لاکتوژن جفتی و مقادیر نسبتاً کم hCG می باشند، تشکیل شده است. این تومور به بافت میومتر تهاجم می کند و در موارد نادرمتاستاز سیستمیک می دهد. تومورهای محل جفت در مقایسه با سایر انواع GTN نسبت به شیمی درمانی استاندارد مقاوم است، در این بیماری هیسترکتومی درمان انتخابی می باشد. هرچند بعضی بیماران بوضوح باکورتاژ علاج یافته اند.

بروز و اپیدمیولوژی
 

در ایالات متحده آمریکا تقریباً از هر 1500 تا 2000 حاملگی یک مورد مول هیداتیفورم تشخیص داده می شود. این میزان بروز درنقاط مختلف جهان تفاوت بسیاری دارد بگونه ای که در شرق و جنوب شرقی آسیا 5 تا 15 برابر .
بیشتراز میزان آن در ممالک صنعتی غربی است. بعضی از این تفاوت ها ممکن است بعلت نوع متدولوژی مطالعاتی باشد که حاملگی مولار را گزارش می کنند. چرا که بسیاری از این مطالعات بعلت آنکه در مراکز مرجع انجام شده اند میزان بروز حاملگی مولار را در جمعیت های عمومی بیش از حد تخمین می زنند.
تفاوت های نژادی نیز می تواند علتی برای بعضی از تفاوت های جغرافیایی باشد. مشاهدات نشان داده اند که مهاجران ژاپنی به هاوایی دارای میزان بروز میانه ای برای حاملگی مولار نسبت به جمعیت های ژاپنی مقیم در ژاپن و جمعیت هاوایی می باشند. خطرایجاد یک حاملگی مولار مجدد در یک فرد 4 تا 5 برابر احتمال ایجاد در مرتبه اول است. سن مادر بنظر بر خطر بروز مول هیداتیفورم تأثیر گذار می باشد. مطالعات بسیاری پیشنهاد کرده اند که خطر با افزایش سن مادرافزایش می یابد و سایر مطالعات نیر افزایش خطر را در زنان جوانتر و نوجوان مطرح می کند. اثر سن پدر بر میزان بروز مول هیداتیفورم را به سختی می تواند از اثر سن مادر بر این خطر جدا کرد. عوامل تغذیه ای نیز به عنوان یک عامل مهم در ایجاد مول هیداتیفورم موثرند. در این مورد کمبود پروتئین و چربی حیوانی و کارتن های محلول در چربی مثالهای مهمی هستند. علل تغذیه ای ممکن است تا حدی توجیه کننده تفاوت های جغرافیایی مول هیداتیفورم باشند.
میزان بروز مول هیداتیفورم ناقص مشخص نمی باشد. احتمالاً بسیاری از آنها بعلت آنالیز ناکافی هیستولوژیک بافتی از سقط های القاء شده یا خودبخودی تشخیص داده نمی شود. بسیاری از پاتولوژیست ها نیز با تشخیص مول هیداتیفورم جزیی آشنایی نداشته و برروی بافت های سقط خودبخودی نیز بندرت کاریوتیپ انجام می شود Szulman و همکاران بر مبنای آنالیز هیستولوژیک، حدود 10 درصد تمام مولها را در گروه مول هیداتیفورم ناقص قرار دادند.
مول مهاجم بدنبال حدود 10 تا 15درصد مول هیداتیفورم کامل بوجود می آید. در ایالات متحده تقریباً از هر40 مورد مول یک مورد، از هر 5000 مورد حاملگی خارج رحمی ،یک مورد از 15000مورد سقط یک مورد و از 150000 مورد حاملگی طبیعی یک مورد به کوریوکارسینوم ختم می شود. تقریباً 3000 مورد مول هیداتیفورم و 500 تا 750 مورد GTN بدخیم در هر سال در ایالات متحده تشخیص داده می شود.

اداره مول هیداتیفورم
 

اصول اصلی در اداره بیماران دچار مول هیداتیفورم شامل تشخیص، خارج کردن بافت مولا و فراهم کردن امکانات تعیین سطح hCG و تحت نظر داشتن آن بعد از خارج کردن بافت مولار جهت کشف GTN بدخیم است. بیماران با مول هیداتیفورم کامل معمولاً بصورت سقط خودبخودی ویلی های هیدروپیک که پاتوگنومونیک حاملگی مولار می باشد تظاهر می کنند. فقدان ضربان قلب جنین، بزرگی غیر متناسب رحم با سن حاملگی، و افزایش سطح hCG همگی راهنماهای خوبی برای تشخیص مول هیداتیفورم می باشند. اولتراسوند امروزه به عنوان یک روش تشخیصی انتخابی برای بررسی بیمارانی که مشکوک به داشتن مول هیداتیفورم هستند مطرح می باشد. در این روش نمای اختصاصی خاص بصورت نواحی اکوژنیک متعدد درون رحم که نمایانگر ویلی های هیدروپیک و خونریزی داخل رحمی می باشد، وجود دارد.
بررسی و اقدامات لازم قبل از خارج کردن بافت مول شامل آماده سازی بیمار برای خارج سازی مول، تعیین سطح پایه hCG و غربالگری برای متاستازهای مخفی و هیپرتیروئیدی همراه است. مراحل زیر در این مورد توصیه می شود.
* معاینه فیزیکی و لگنی کامل
* شمارش کامل سلولهای خونی
* شیمی خون شامل آزمایش های کبد - کلیوی و تیروئیدی
* سطح پایه hCG
* رادیوگرافی قفسه صدری
* سونوگرافی لگن
ساکشن کورتاژ (D&C) یک روش ایمن، سریع و موثر برای خارج کردن بافت مول هیداتیفورم در بسیاری از بیماران می باشد. بعضی از بیماران تمایلی برای حفظ قابلیت تولید مثل ندارند لذا در این دسته می توان از هیسترکتومی اولیه بر خارج کردن بافت مولار (و بطور همزمان عقیمی) استفاده کرد با این حال از آنجایی که در تعداد اندکی از زنان بیماری بدخیم حتی بعد از هیسترکتومی برای مول هیداتیفورم ایجاد می گردد، لذا بیمارانی که عمل هیسترکتومی را انجام می دهند باید حتماً پیگیری و نظارت باشند. هیسترکتومی و القاء
D&C همراه با ساکشن برای خارج کردن بافت مول هیداتیفورم برای بیمارانی که اندازه رحمی کمتر از 16 هفته متناسب با حاملگی دارند با حداقل میزان عوارض همراه است. عوامل اکسی توسیک بعد از گشاد کردن سرویکس و خارج کردن بخشی از بافت مولار برای کمک به هموستاز بعد از عمل تجویز می شود. بیمارانی که دارای بزرگ شدگی شدید رحم می باشند خطر نازایی برای ایجاد مشکلات ریوی بدنبال D&C دارند که ممکن است به دفع (DEPORTATION) بافت ترفوبلاستیک، پره اکلامپسی، بیش حجم مایعات (fluid overload)، آنمی، هیپرتیروئیدی مربوط باشد. بیماران با مول هیداتیفورم که دارای بزرگی رحم بزرگتر از اندازه متناسب با 16 هفته حاملگی هستند باید قبل از عمل ABG، الکترکاردیوگرام برای تعیین حجم ضربه ای و ارزیابی عملکرد دریچه ای بوسیله اکوکاردیوگرافی می باشند. در هنگام خارج کردن بافت مولار باید وسایل لاپاراتومی و امکانات پایش همودینامیک مرکزی در دسترس باشند. هیسترکتومی اولیه به عنوان یک جایگزین قابل قبول برای ختم حاملگی مولار در بیماران دچار مول هیداتیفورم که سن تولید مثل را پشت سر گذاشته اند می باشد. هیسترکتومی میزان بروز عوارض بدخیم بعد از خارج کردن مول را به حدود 0/5 در مقایسه با رقم 20 درصد بدنبال ساکشن کورتاژ کاهش می دهد. با این حال این کاهش عدم نیاز به follow-up دقیق و تحت نظر داشتن کامل hCG بعد از ختم مول هیداتیفورم را رد نمی کند چرا که GTN بدخیم ممکن است حتی بعد از هیسترکتومی نیز بوجود آید.
کیست های تکالوتئینی در حدود 0/020 بیماران دچار مول هیداتیفورم بصورت بالینی پیدا می شوند. این کیست ها دارای دیواره نازک بوده و به شدت عروقی می باشند. کیست های تکالوتئینی ماحصل پاسخ به تحریک بیش از حد تخمدان در اثر سطح بالای hCG مترشحه از مول هستند. این کیست ها معمولاً بطور خودبخود بعد از خارج کردن بافت مولار پسرفت می کنند. بهتر است در بیمارانی که کیست های تکالوتئینی ساده دارند از دستکاری های تخمدانی و عمل جراحی پرهیز شود. در موارد نادر بعلت بزرگی شکم و
مشکلات تنفسی ممکن است به آسپراسیون با هدایت سونوگرافی نیاز باشد.
دوره های پروفیلاکسی با داکتینومایسین و متوترکسات در زمان خارج کردن بافت مولار استفاده شده و بنظر می رسد در کاهش میزان عوارض بدخیم در بیماران با خطر بالا نقش دارند. شیمی درمانی اینچنین موجب حذف خطرایجاد بدخیمی نمی شود و نیاز به نظارت بر hCG را منفی نمی گرداند. ما درصورت وجود امکانات قابل اعتماد برای بررسی hCG را در موارد مول هیداتیفورم غیرکومپلیکه (uncopmpilcated) توصیه به انجام کموتراپی پروفیلاکتیک نمی کنیم.

پایش بعد از خارج کردن بافت مولار
 

از آنجایی که اندازه گیری حساس بعد از خارج کردن بافت مولار hCG براحتی در دسترس می باشد،طبقه بندی هیستولوژیک بافت مولار بعد از خارج سازی جهت تعیین خطر بدخیمی کمتر اهمیت دارد.روش های متعدد حساس اندازه گیری hCG در دسترس است که زیرواحد hCG بتا را بروش radioimmunoassay یا radoimmunometricassay را اندازه گیری می کنند. این روش های حساس باید برای تحت نظر داشتن بیماران با GTN بعد از خارج کردن مول هیداتیفورم و در طول درمان بیماران با GTN بدخیم مورد استفاده قرار گیرد. آزمون های غربالگری ادراری یا سرمی برای حاملگی در پیگیری بیماران با GTN نباید استفاده شود چرا که این روشها در تعیین حداقل افزایش hCG حساسیت زیادی ندارند.
توصیه های برای پیگیری بعد از خارج کردن بافت مولار (postmolar follow-up) شامل معاینه بالینی، لگنی اولیه و پایه و داشتن رادیوگرافی قفسه صدری پایه و تعیین سطح سرمی hCG- بتا هر یک تا دو هفته بعد از خارج کردن بافت مولار تا زمانی که نه سطح طبیعی برسد. دو تا چهار هفته بعد از طبیعی شدن اولیه hCG باید تا 6ماه هر 1 تا 2 ماه یک بار جهت اینکه این پسرفت پایدار می باشد یا خیر این آزمایش مرتباً انجام شود.
دربیشتر زنان با حاملگی مولار بطور خودبخود سطح hCG پسرفت کرده و به محدوده طبیعی نزدیک می شود و به درمان خاصی نیاز ندارد. توصیه به پرهیز شدید از بارداری در طول دوره ای که hCG در حال بررسی است تا از ایجاد حاملگی که با سطوح hCG تداخل دارد، جلوگیری بعمل آید. افزایش سطح hCG در مراحل اولیه حاملگی طبیعی باعث پوشیده شدن (mask) افزایش hCG در اثر GTN بدخیم بعد از خارج کردن مول می شود.
گرچه گزارش اولیه مبتنی بر افزایش خطر ایجاد GTN بدخیم بعد از خارج کردن مول در اثر مصرف کنتراسپتیو بود ولی بررسی های بعدی افزایش واضحی را درایجاد خطر افزایش یافته در این مورد نشان نمی دهد. از آنجایی که کنتراسپتیو خوراکی قابل اعتمادترین شکل جلوگیری از بارداری در بیماران جوان می باشد،من و همکاران این ترکیبات را بعد از خارج کردن بافت مول هیداتیفورم بطور روتین مورد استفاده قرار می دهیم. بعد از پایان دوره بررسی سطح hCG با نتایج طبیعی بیماران در صورت تمایل مجاز به حاملگی می باشند.از آنجایی که این بیماران خطری حدود4 تا 5 برابر برای حاملگی مولار مجدد دارند، لذا باید این بیماران برای حاملگی های بعدی تحت غربالگری با اولتراسوند قرار گیرند.شکل 2 نمایانگر الگوریتم ما برای تشخیص و follow -upبیماران با مول هیداتیفورم است.

نئوپلاسم های بدخیم تروفوبلاستیک حاملگی عوارض بدخیم بعد از خارج کردن مول
 

طیف عوارض بدخیم بدنبال خارج کردن مول هیداتیفورم شامل پرولیفراسیون داخل رحمی مولار بدون تهاجم (مول باقی مانده retained mole)، مول مهاجم، کوریوکارسینوم و تشخیص بالینی GTN متاستاتیک بدون تشخیص بافت شناسی است. هدف از تعیین سطح hCG و تحت نظر داشتن آن کشف زودرس نئوپلازی تروفوبلاستیک قبل از ایجاد عوارض مربوط به پرولیفراسیون موضعی، تهاجم رحمی یا متاستاز دور دست است.
قبل از بوجود آمدن کموتراپی موثر بر ضد GTN گزارش Delf نشان دهنده 90% عمل هیسترکتومی بدنبال عارضه بدخیم بعد از خارج کردن بافت مولار است.گزارش شده است که گروه های زیادی از بیماران پس از ایجاد پیشرفت کموتراپی در گستره وسیعی (9 تا 36%) نیازمند به شیمی درمانی بعد از خارج کردن مول بودند.این تفاوت های مشاهده شده در میزان GTN بدخیم احتمالاً انعکاسی است از وجود مول های ناقص در بعضی مطالعات تفاوت بروز بیماری متاستاتیک در جمعیت بیماران یا تفاوت معیارهای پسرفت سطح hCG برای تعیین GTN بدخیم و درمان های مختلف در مطالعات گوناگون می باشد.
اشکال بالینی و بافت شناسی نیز برای تعریف گروه های پرخطر وکم خطر پس از عمل خارج کردن مول مورد استفاده دارد. ولی در تعیین نیاز به درمان در تک تک بیماران ارزش کمی دارد. پرولیفراسیون تروفوبلاستیک، بزرگی رحمی، کیست های تکالوتئینی و سندرم دیسترس تنفسی بدنبال خارج کردن مول یا خونریزی رحمی بعد از این عمل همگی در ارتباط با احتمال بالاتر GTN بدخیم می باشد. inorlation سریع رحمی و پسرفت کیست های لوئینی از نشانه های پیش آگهی خوب می باشد. با این حال بهترین روش برای پیش بینی ایجاد بدخیمی postmolar مشاهده روند پسرفت hCG است.
اندازه گیری سطوح سریال hCG که در فواصل یک هفته گرفته می شود همراه با رادیوگرافی قفسه سینه هر 2 تا 4 هفته یک بار تا زمانی که سطح hCG بالا می باشد، باید انجام شود بیماران بر مبنای معیارهای متعدد با کموتراپی درمان می شوند. به افزایش سطح hCG، باقی ماندن سطح hCG بطور ثابت برای سه هفته مداوم یا بیشتر (روز x+14، روز x, x+7) بروز متاستاز یا مدارک هیستولوژیک مول مهاجم یا کوریوکارسینوم باید توجه داشت. بر طبق این معیارها در مرکز ما میزان انجام درمان برای GTN بدخیم postmolar تقریباً 0/020است.

تشخیص
 

تشخیص GTN بدخیم هنگامی مطرح می شود که سطح hCG بالا رونده یا ثابت باشد یا پس از خارج کردن مول متاستاز رخ دهد. تشخیص بافت شناسی مول مهاجم یا کوریوکارسینوم یک معیار برای GTN بدخیم است است. بیمارانی که بدنبال حاملگی غیر مولار دچار GTN بدخیم می شوند، معمولاً با علائم غیرطبیعی که قابل نسبت دادن به متاستاز دوردست است تظاهر می کند.خونریزی دستگاه گوارش یا دستگاه ادراری، هموپتیزی یا خونریزی معدی ممکن است علائم اولیه باشند.خونریزی نامنظم رحمی یا آمنوره نیز ممکن است دیده شود بطور نادر بیماران ممکن است دچار هیپرتیروئیدی باشند. در این شرایط تشخیص GTN بدخیم معمولاً توسط پزشک آگاه همراه با آزمایش hCG سرمی ورد حاملگی تسهیل می شود احتمال GTN بدخیم در هر زنی که در سن تولید مثل قرار دارد و دچار بیماری متاستاتیک درگیر کننده ریه یا نقاط دوردست از محل اولیه ناشناخته می باشد، باید در نظر گرفته شود.
پس از اینکه تشخیص داده شد، ارزیابی های بالینی، رادیوگرافیک، آزمایشگاهی زیر برای بیمار دچار GTN بدخیم باید انجام گیرد:
* معاینه بالینی و لگنی
* تعیین سطح اولیه و پایه hCG
* شمارش کامل سلول های خونی و بیوشیمی پایه
* رادیوگرافی قفسه سینه
* سونوگرافی لگنی
* CT مغزی، قفسه سینه، شکم و لگن
قبل از آنکه یک زن دچار GTN بدخیم با کموتراپی درمان شود رد کردن حاملگی داخل رحمی با اسکن اولتراسوند ضروری می باشد. تقریباً0/050 بیماران با GTN بدخیم دچار متاستازهای ریوی می باشند که با رادیوگرافی ساده قفسه صدری تشخیص داده می شود. اهمیت بالینی متاستازهای
کوچک به ریه که فقط بوسیله CT اسکن ریه دیده می شود مشخص نیست. از آنجایی که متاستازهای GNS و کبد گاهاً بدون وجود شواهد بالینی و رادیوگرافیک متاستازهای ریه یا واژن اتفاق می افتد، لذا انجام مطالعات رادیولوژیک بدون توجه به وجود موارد غیر طبیعی در معاینه بالینی یا رادیوگرافی قفسه سینه توصیه می شود. نقش MRI در ارزیابی زن دچار GTN بدخیم نامشخص است.
متاستازهای مخفی CNS، می تواند توسط LP و تعیین سطح hCG در سرم و CSF بطور همرمان تشخیص داده شود. نسبت سطح hCG در پلاسما و Plasma/CSF) CSF) بطور طبیعی در صورت عدم وجود متاستاز بیشتر از 60 به 1 است، حال آنکه در بیماران دچار متاستاز این نسبت کمتر از 60 به 1 است. بعضی از محققین معمولاً کاهش کاذب این نسبت را در سه ماهه اول حاملگی بدون وجود هیچ گونه متاستازی و بیماران دچار GTN بدون متاستاز نشان داده اند. من و همکاران تعیین سطح CSF در hCG را در موارد ارزیابی بیمارانی که دچار مقاومت به شیمی درمانی شده و کسانی که بیماری باقی مانده تایید شده با سطح بالای hCG دارند انجام داده ایم. جراحی برای بیمارانی که دچار GTN بدخیم می باشند مفید است ولی بندرت فقط جهت تشخیص یا staging انجام می شود. بطور هیستولوژیک ارزیابی بافت های بدست آمده در D&C می تواند در تعیین پیش آگهی در پاسخ به خط اول شیمی درمانی تعیین کننده باشد ولی این روش دارای خطر سوراخ شدگی رحمی و خونریزی است. لاپاراسکوپی، کرانیوتومی، توراکوتومی در تشخیص اولیه بندرت استفاده می شود چرا که این تشخیص بر مبنای سطح بالای hCG و شواهد رادیوگرافیک متاستاز بعد از رد حاملگی می باشد.
تمام بیماران دچار GTN بدخیم باید بطور دقیق از نظر متاستاز تحت بررسی قرار گیرند. انتخاب درمان اولیه و بدنبال آن ابقاء وابسته به تعیین عوامل پروگنوستیک در بیماران دچار متاستاز است.

Staging و طبقه بندی
 

از آنجایی که همپوشانی قابل توجهی در سیر بیماری GTN های بدخیم وجود دارد و به دلیل اینکه انجام آزمایشات کامل هیستولوژیک در این بیماران بندرت قابل انجام است لذا از طبقه بندی ها و سیستم های Staging متنوع جهت تعیین خطر و شروع درمان اولیه و پیش آگهی این بیماران استفاده می شود. یافته های بالینی متعددی که در دسته بندی بیماران جهت درمان اهمیت دارند، در هرگونه سیستم طبقه بندی باید این فاکتورها را برای مفید واقع شدن کلینیکی لحاظ کرد.
از سال 1968 در موسسه ما جهت شروع درمان برای بیماران دچار GTN بدخیم یک سیستم طبقه بندی ساده استفاده شده است.
این سیستم عواملی را که باعث شکست درمان اولیه با کموتراپی منفرد می شود را بحساب می آورد و باعث شناسایی بیمارانی که از درمان شدید چند دارویی سود می برند می شود (جدول 2).
پس از آنکه مطالعات رادیوگرافیک تکمیل گردید در صورتی که هیچ مدرکی دال بر متاستاز خارجی رحمی وجود نداشته باشد، بیماری بعنوان GTN غیر متاستاتیک تلقی می شود. بیماری غیرمتاستاتیک به دو گروه با پیش آگهی خوب و پیش آگهی بد تقسیم نمی شود زیرا تقریباً 0/0100 افراد دچار این نوع GTN با استفاده از رژیم های کموتراپی معمول پسرفت می کنند. تشخیص بافت شناسی کوریوکارسینوم با
وجود اینکه می تواند درمان را تغییر دهد ولی دخالتی در درمان ابتدایی ندارد. اگر هر گونه شاهدی دال بر متاستاز خارج رحمی وجود داشته باشد، بیمار در گروه GTN با متاستاز قرار می گیرد. این بیماران فاکتورهای پیش بینی کننده شکست درمانی به کموتراپی تک ماده ای (single agent) با متوترکسات یا داکتینومایسین به دو گروه با پیش آگهی خوب و پیش آگهی بد تقسیم می شوند.
فدارسیون بین المللی زنان و زایمان (FIGO) یک سیستم staging بر اساس محل آناتومیک بیماری، مشابه سیستم های staging دیگر FIGO در مورد سایر بدخیمی های ژنیکولوژیک ایجاد نموده است.چ
بدخیمی های ژنیکولوژیک ایجاد نموده است.
Stage I: بیماری به جسم رحم محدود می باشد.
Stage II: متاستاز به واژن یا لگن.
Stage III: متاستاز به ریه.
Stage IV: متاستازهای خارج لگنی دیگر.
هرچند که تمام بیماران در stage چهارم، پر خطر می باشند. ولی این سیستم اهمیت پروگنوستیک سایر فاکتورها مانند سطح اولیه hCG اندازه گیری های مستقیم و غیر مستقیم tumor burden یا طول دوره بیماری را نشان نمی دهد. سازمان بهداشتی جهانی (WHO) بر مبنای آنالیز Bag shawe در فاکتورهای پروگنوستیک در بیماران یک سیستم نمره دهی (scoring) پیش آگهی را تنظیم نموده است(جدول 3). علاوه بر استفاده از معیارهای وزین برای عوامل خطری که بوسیله طبقه بندی بالینی مانند سطح hCG و طول دوره بیماری آنالیز می شوند، این سیستم قادر به تعیین محدوده درجه بندی شده فاکتورهای خطرافزوده است. حاملگی های خارج رحمی و سقط های دارای خطری در حد متوسط مابین حاملگی مولار و حاملگی کامل (term) هستند. گروه های خونی و سن از فاکتورهای امتیاز می باشد. اندازه بزرگترین تومور، تعداد محل های متاستاتیک و خود محل های متاستاز به عنوان فاکتورهای غیر مستقیم در نخستین بار تحمیلی تومور مطرح می باشد. پس از محاسبه هر فاکتور خطر بیمار در صورتی که نمره 4 یا بیشتر داشته باشد در گروه کم خطر و در صورت داشتن امتیاز 7 تا 5 در گروه با خطرمتوسط قرار می گیرد.گروه پر خطر دارای امتیازی بیش از هشت هستند. حال هیچ کدام از عوامل در مورد اینکه آیا این سیستم معتبر می باشد یا خیر بطور دقیق مورد ارزیابی قرار نگرفته اند. شکل3 برنامه های ارزیابی و درمان بیماران دچار GTN بدخیم را نشان می دهد.

جدول 2:تقسیم بندی بالینی نئوپلازی تروفوبلاستیک بدخیم حاملگی
 

GTN*Iغیر متاستاتیک A.در قالب اصطلاحات با پیش آگهی خوب در مقابل پیش آگهی بد تعریف نشده است . GTN*IIمتاستاتیک A.پیش آگهی خوب (یعنی ،غیاب فاکتورهای با خطر بالا ) 1-سطح HCGپیش از درمان <40/000mIU/MIدر سرم در مورد HCGبتا 2-دوره ی علایم کمتر از 4 ماه در اثر بیماری 3-عدم وجود شواهد متاستاز مغز یا کبد 4-عدم استفاده از شیمی درمانی حائز اهمیت . 5-عدم وجود هر گونه حاملگی ترم در سوابق قبلی . B.پیش آگهی ضعیف (هر فاکتور مجزای خطر بالا ) 1-سطح HCGپیش از درمان >40/000mIU/MIدرسرم . 2-علائم بیماری با دوره ی طولانی تر از 4 ماه 3-متاستاز مغز و یا کبد 4-شیمی درمانی شکست خورده قبلی 5-حاملگی ترم پیشین

درمان
 

قبل از بوجود آمدن کموتراپی موثر بر ضد GTN بدخیم، درمان جراحی برای اغلب بیماران حتی برای زمانی که بیماری غیر متاستاتیک محدود به رحم داشتند رضایت بخش نبود. از زمان معرفی متوترکسات در دهه 1950، GTN بدخیم بصورت قابل علاج ترین تومور Soild در انسان تبدیل گردید. درمان باید توسط پزشکانی که تجربه کافی در اداره این بیماری ها دارند انجام گردد و سنجش hCG قابل اعتماد نیز باید در دسترس باشد. در این صورت تغییرات درمانی در صورت لزوم قابل انجام است. Brewer و همکاران پیش آگهی بدی را در کسانی که GTN متاستاتیک داشته و درمان اولیه خارج از مرکز تروفوبلاستیک در سالهای گذشته داشته اند مشاهده کردند و ما همچنان بیمارانی را داریم که بدنبال
شکست رژیم نامناسب برای GTN بدخیم برای درمان ارجاع می شوند.اگر چه کموتراپی در بسیاری از موارد جای جراحی و رادیوتراپی را به عنوان خط اول درمانی گرفته است ولی همچنان این روش ها نقش مهمی را در اداره و درمان بیماران با GTN بدخیم ایفا می کنند.

جدول3.سیستم نمره دهی whoبرای نئوپلازی های تروفوبلاستیک حاملگی .
 

فاکتور پیش آگهی	نمره a
	0	1		2	4
سن	30		39<	-		-
حاملگی قبلی	هیداتیفورم		سقط ،نابجا	حاملگی ترم		-
فواصل (ماه)b	4>		6-4	12-7		12<
سطح )lit/iu	<10 3		(4)10-(3)10	(5)10-(4)10		(5)10<
گروههای خونی	-		O/A	B		-
بزرگترین تومور	<3		3-5	>5		-
مکان متاستاز	-		طحال ،کلیه	مجرای گوارشی ،کبد		مغز
تعداد متاستاز	-		3-1	8-4		8<
شیمی درمانی	-		-	تک دارویی		چند دارویی

کموتراپی
 

کموتراپی اولیه برای GTN بدخیم باید بر مبنای یکی از سیستم های طبقه بندی GTN بدخیم انتخاب گردد (جدول 4). ما طبقه بندی بالینی را استفاده می کنیم. بیماران با GTN غیر متاستاتیک و بیماران با GTN متاستاتیک با پیش آگهی خوب بصورت اولیه با رژیم های کموتراپی تک عاملی مانند متوترکسات درمان می شوند. بیماران به مدت 5 دوره 5 روزه متوترکسات یا اکتینومایسین D دریافت می کنند. بیماران با متاستاز که پیش آگهی مطلوبی ندارند، باید بصورت چند دارویی درمان شوند. شایع ترین رژیم درمانی مورد استفاده در این افراد EMA-CO می باشد.

کموتراپی برای بیماری غیر متاستاتیک
 

رایج ترین رژیم کموتراپی برای بیماران با GTN غیرمتاستاتیک، شامل دوره های سیکلیک یا یکی در میان متوترکسات با دوز 1mg/kg (ماکزیمم 50mg) در روزهای 1 و 3 و 5 و 7 همراه با اسید فولینیک بصورت داخل عضلانی با دوز 1mg/kg در روزهای 2 و 4 و 6 و 8 است. انواع مختلف دیگری از عوامل شیمی درمانی و برنامه درمانی برای درمان GTN غیر متاستاتیک استفاده می شوند. که همگی از نظر توان ایجاد پسرفت در حد برابر قرار دارند. گزارشات اخیر نشان می دهد که دوره های هفتگی متوترکسات تجویز شده از راه وریدی بصورت دوز منفرد 30 میلی گرم به ازاء هر متر مربع بر سایر روش های درمانی با متوترکسات در کاهش قیمت و سمیت با اثر بخشی برابر برتری دارد. بیوشیمی کبدی و خون باید مرتباً تحت نظر باشند. مطالعات مختلف حدود 100-98 درصد پسرفت را در این stage در صورت درمان مناسب نشان می دهد.
اهداف اصلی درمانی بیماران با GTN غیر متاستاتیک شامل تجویز رژیم های فعال و تا حدودی غیر سمی ، یا تحت نظر داشتن دقیق hCG می باشد. برای بسیاری از این بیماران کموتراپی به تنهایی جهت درمان کافی است و نیازی به جراحی نیست. با این حال در بیمارانی که تمایل به هیسترکتومی و عقیمی دارند جراحی قابل انجام می باشد و این روش باعث کاهش میزان کموتراپی مورد نیاز برای ایجاد پسرفت می گردد.
موفق ترین رژیم چند دارویی که حداقل اثر توکسیک را دارد EMA-CO (اتوپوزاید - متوترکسات با فولیک اسید، داکتینومایسین یا وین کریستین [ oncovin] و سیکلوفسفامید) می باشد. سایر رژیم ها عبارتند از MAC (متوترکسات و اکتینومایسین دی ، سیتوکسان)، رژیم تغییر یافته Bagshaw شامل هیدروکسی اوره، متوترکسات، وین کریستین، سیکلوفسفامید، اکتینومایسین و آدریامایسین (دوکسوروبیسین ) است. از آنجایی که VP-16، سیس پلاتین، 5FU، آلکالوئیدهای Vinca، بلئومایسین همگی بر ضد GTN فعالیت دارد. سایر رژیم های درمانی بر پایه ترکیباتی از این عوامل می باشند. صرفنظر از رژیم درمانی، سیکل دیگری از کموتراپی در اولین فرصت بعد از پایان اثرات سمی سکیل قبلی باید شروع شود. اگر چه سمیت در این ترکیبات قابل توجه می باشد ولی درمان شدید ابتدایی با کموتراپی چند عاملی جهت اطمینان از میزان زندگی مطلوب لازم است. بیماران با GTN متاستاتیک که پیش آگهی مطلوبی ندارند، باید در مراکزی که در درمان بیماران مبتلا به GTN تبحر دارند انجام شود چرا که تجربه پزشک در درمان این بیماری در بهبود نتیجه درمانی دراین بیماران نقش دارد.
برای بیماران با پیش آگهی بد که رژیم استاندارد کموتراپی در آنها با شکست روبرو شده است باید سایر درمانهای در دسترس را در همراهی با کموتراپی برای نجات آنها انجام داد. معمولاً باید بیماران را با بدون توجه به سمیت درمان نمود و در زمان سپسیس، مهار عمیق مغز استخوان، محرومیت غذایی باید بشدت مورد حمایت و توجه قرار گیرند تا شانس نجات داشته باشند.

کموتراپی برای بیماری متاستاتیک با پیش آگهی خوب
 

درمان ابتدایی با سیکل های پی در پی 5 روزه با عامل منفرد مانند متوترکسات یا داکتینومایسین برای بیماران با GTN متاستاتیک با پیش آگهی خوب مناسب می باشد. برای این بیماران که عوامل پرخطر ندارند، با این درمان میزان پسرفت به حدود 0/0100 می رسد. بیماران در ابتدا سیکل های 5 روز متوترکسات داخل وریدی با دوز 0/4mg/kg در روز یا داکتینومایسین بصورت 500mg روزانه درمان می شوند. کموتراپی معمولاً 14 روز بعد یا در اولین فرصتی که اثرات سمی از بین رود مجدداً آغاز می شود. در اینجا نیز تحت نظر داشتن بیوشیمی کبدی و سلولهای خونی اهمیت ویژه دارد میزان پسرفت با هر دو عامل درمانی (MIX یا داکتینومایسین) در حدود 0/060 است و بیشتر بیمارانی که به دارو مقاوم می باشند با داروی دیگر بصورت منفرد نجات پیدا می کنند. گاها؛ ممکن است بیماران به هیسترکتومی یا سایر روش های جراحی برای خارج کردن نواحی مبتلا یا تغییر رژیم درمانی و درمان چند دارویی نیاز پیدا کنند.

کموتراپی برای بیماری با پیش آگهی بد
 

کموتراپی چند دارویی بعنوان درمان ابتدایی برای بیماران دچار بیماری متاستاتیک GTN با پیش آگهی بد مطرح می باشد. میزان زندگی در این گروه در صورت شروع درمان باعامل منفرد بسیار پایین بوده و تشخیص بدی پیش آگهی، اشکال پرخطر در این بیماران بسیار اهمیت دارد و لذا درمان مناسب ابتدایی باید انتخاب شود.

جدول 4:شیمی درمانی برای نئوپلاسم های تروفو بلاستیک بدخیم حاملگی
 

نوع بیماری	درمان اولیهA	درمان نگهدارنده
GTNغیر متاستاتیک	MTX/FA یا MTX هفتگی	تک دارویی ،داکتینومایسین شیمی درمانی ترکیبی
GTN متاستاتیک با پیش آگهی خوب	تک دارویی،متوترکسات در دوره های 5-1 روز	تک دارویی ،داکتینومایسین شیمی درمانی ترکیبی
GTN متاستاتیک با پیش آگهی  خوب	EMA-CO	سایر شیمی درمانی های ترکیبی

متن را ببینید.EMA-CO متو ترکسات/اسید فولیک،MTX/FA:

درمان جراحی و رادیوتراپی
 

هیسترکتومی
 

Brewer و همکاران نتیجه زنده ماندن (survival) را در میان زنان حتی آنهایی که GTN غیر متاستاتیک دارند و تنها عمل هیسترکتومی روی آنها انجام شده است را بسیار ضعیف تشخیص داده اند. بعلت پیشرفت در کموتراپی بندرت عمل هیسترکتومی به عنوان درمان ابتدایی زنان دچار GTN بدخیم مورد استفاده دارد. با این حال در بیماران با GTN بدخیم مورد استفاده دارد. متاستاتیک با پیش آگهی خوب با بیماری رحمی یا بیماری GTN غیر متاستاتیک هیسترکتومی باعث کاهش تعداد دوره های کموتراپی مورد نیاز برای پسرفت و کاهش طول دوره اقامت در بیمارستنان می گردد. هیسترکتومی ثانویه یا با تأخیر در 0/010 بیماران بعنوان درمان نجات بخش لازم است ولی کموتراپی به تنهایی در 0/080بیماران با بیماری غیر متاستاتیک و GTN متاستاتیک با پیش آگهی خوب علاج بخش است. در زنان با پیش آگهی بد حفظ قابلیت تولید مثل دارای اهمیت ثانویه می باشد ولی هیستوکتومی اولیه یا با تأخیر به نظر در مقایسه با بیماران کم خطر سودبخش نیست.
درمانهای جراحی برای برداشتن محل های GTN در طول سیکل های کموتراپی انجام میشود. بطور تئوریک کموتراپی مانع پراکنده شدن بیماری در اثر آمبولیزاسیون GTX که در دستکاری بافتی اتفاق می افتد می شود. عوارض جراحی و بهبود زخم در این روش افزایشی ندارد.

توراکوتومی
 

توراکوتومی با برداشتن سگمنتال از ریه بعد از هیسترکتومی رایج ترین محل جراحی برای درمان بیماری مقاوم به درمان است. پسرفت رادیوگرافیک ندول های ریوی ممکن است با تاخیر بسیار زیادی بعد از پاسخ سطح hCG به درمان بوجود آید و باقی ماندن ندول ریوی بعد از نرمال شدن hCG لزوماً به معنای بیماری مقاوم نیست.
گزارشات بسیاری در مورد موفقیت در برداشتن ندول منفرد ریوی در زنانی که به دقت انتخاب شده اند، و دچارمقاومت به دارو شده وجود دارد. قبل از در نظر گرفتن برداشتن ریه، رد احتمال بیماری در سایر نقاط دارای اهمیت است. اگر بیمار قبلاً هیسترکتومی نشده است، GTN لگنی مخفی باید با آتریوگرافی یا سایر تکنیک های تصویربرداری مانند MRI مورد ارزیابی قرار گیرد. کاهش سریع سطح hCG بعد از انجام عمل برداشتن ریه، نشان دهنده نتیجه خوب و مطلوب است.

متاستازهای مغزی و کبدی
 

رادیاسیون کل مغز و کبد به عنوان درمان کمکی کموتراپی در درمان بیماران با متاستازها به این ارگانها کمک کننده است. رادیاسیون کل مغز با حدود 3000CGy در طول 10 روز بلافاصله و همزمان با کموتراپی بدنبال تشخیص متاستاز مغزی انجام می گیرد. اصول و پایه این درمان بر اساس جلوگیری از خونریزی از این مناطق متاستاز که بشدت عروقی می باشند است. با این رویکرد، میزان زندگی (Survival rate) تقریبی 85% برای بیمارانی که دریافت کننده درمان اولیه در مورد تمام بیماران دچار متاستازمغزی تخمین زده می شود. در تمام بیماران با متاستاز مغزی شامل آنهایی که درآنها متاستازدر طول کموتراپی ایجاد می شود یا در زمان عبور ایجاد می شود میزان برزیستی حدود 50% است. یک رویکرد جایگزین استفاده ترکیبی از درمان سیستمیک با دوز با متوترکسات همراه با متوترکسات داخل نخاعی می باشد.
کرانیوتومی معمولاً برای درمان اولیه با تشخیص متاستازهای مغزی ناشی از GTN مورد نیاز می باشد و معمولاً هنگامی که به تنهایی استفاده شود مفید نیست. با این حال مشاوره جراحی اعصاب باید قبل از شروع مفید نیست، با این حال مشاوره جراحی اعصاب باید قبل از شروع درمان، هنگامی که خونریزی در ضایعات مغزی اتفاق می افتد و کرانیوتومی برای درمان بیمار لازم می باشد باید انجام شود.
رادیاسیون تمام ارگان ها با دوز تقریبی 2000cGy در طول 10 روز انجام می شود ممکن است در درمان متاستازهای کبدی و پیشگیری از خونریزی کبدی مفید باشد. بعضی از کموتراپی از انجام رادیاسیون پرهیز می کنند، بعضی دیگر با بستن انتخابی شریان کبدی بوسیله لیگاتور یا آمبولیزاسیون هنگامی که خونریزی اتفاق می افتد از رادیاسیون طرفداری می کنند. بیماران با متاستازهای کبدی معمولاً پروگنوز بدی دارند و نیازمند به کموتراپی شدید و تحت نظر بودن کافی برای بدست آوردن حداکثر شانس زنده ماندن می باشند. بنظر نمی رسد رادیاسیون کل بدن تاثیری بر تحمل کموتراپی شده
داشته باشد.

تومورهای محل پلاسنتا
 

تومور محل پلاسنتا یک نئوپلاسم نادر جفت است که از نظر بافت شناسی و بالینی از سایر GTNها جدا می باشد. بعلت اینکه این تومورها فاقد تعداد قابل توجه عناصر سنسیشیوتروفوبلاست بوده و ترشح بالای hCG را نیز ندارند، لذا hCG یک تومور مارکر قابل اعتماد مانند سایر GTNها نیست. تومورهای محل جفت معمولاً بصورت موضعی مهاجم بوده و به میومتر تهاجم می کنند. این بیماری به کموتراپی متداول حساس نیست. بیشتر بیماران دچار تومورهای محل جفت معمولاً به هیسترکتومی نیاز دارند، هرچند تعداد کمی نیز با D&C به تنهایی درمان می شوند. به ندرت، PST معمولاً بصورت یک بیماری شدید با متاستازهای دوردست و بیماری پیش رونده بروز می کند.

پایش درمان (monitoring)
 

ارزیابی های آزمایشگاهی
 

در طول کموتراپی اندکس های خونی، کبدی - کلیوی، باید بطور دقیق کنترل شوند. سمیت ناشی از متوترکسات و داکتینومایسین تا حدود قابل پیش بینی است. در صورتی که بیمار کموتراپی salvage برای GTNهای راجعه یا مقاوم به درمان دریافت نکرده باشد و در صورت بالاتر بودن تعداد لکوسیت ها از 3000cell/mm3 و تعداد پلاکت بیش از 100/000 و اندکس های کلیوی و کبدی طبیعی، بیمار باید سکیل های جدید درمانی را دریافت کند. مطالعات رادیوگرافیک ضایعات متاستاتیک و معاینه لگنی باید بطور مرتب برای کنترل ودرمان انجام شود.
مهتر از پایش رادیوگرافیک، دنبال کردن سطوح hCG در طول درمان است. سنجش های حساس برای سطوح hCG در صورتی که تیتر hCG بدنبال درمان حداقل 25% کاهش نیابد سمیت آن مانع از تجویز مقادیر کافی دارو یا دوره های کافی درمانی می شود،باید در فواصل یک هفته در طول درمان انجام شود.

پایش وپسرفت سطح هورمون hCG
 

پسرفت کامل بصورت قرار گرفتن سطح hCG در محدوده طبیعی برای سه هفته مداوم است. پس از طبیعی شدن hCG این سطح باید هر 1 تا 2 هفته یکبار برای سه ماه اول بعد از کامل شدن درمان و بعد از هر 2 تا 4 هفته یکبار برای 3 ماه و هر 1 تا 2ماه یکبار در مابقی زمان تا پایان چک کردد اپیزودهای راجعه GTN معمولاً چند ماه بعد از پایان درمان ایجاد می گردد ولی در موارد عودهای دیررسی ایجاد می شود سنجش hCG باید بطور مرتب هر 6 ماه یکبار انجام شود. توصیه به بیماران ازنظر پرهیز از حاملگی در طور دوز پایش hCG اهمیت دارد و در این زمینه قرص های ضد بارداری خوراکی بعلت اثر مناسب و میزان کم تداخل با سنجش hCG که در اثر هورمون LH ایجاد می شود بسیار مطلوب می باشد.

پیشگیری از بیماری راجعه
 

علی رغم دقت زیادی سنجش hCG یک تومور با 10به توان 4 سلول ممکن است با hCG نرمال همراه باشد. میزان عود بعد ازدرمان برای GTN بین سه تا 0/026 بسته به جمعیت بیماران مورد مطالعه متغیر است. بیماران دچار GTN متاستاتیک با پیش آگهی ضعیف دارای میزان عود بسیار بالاتری از بیماران کم خطر هستند. بیشتر محققین معتقدند که کموتراپی نگهدارنده بعد از اولین زمان طبیعی شدن hCG باید شروع شود. من یک سیکل کموتراپی را بعد از اولین زمان طبیعی شدن hCG در بیمارانی که بیماری غیر متاستاتیک دارند و دو سیکل کموتراپی نگهدارنده برای بیماران دچار GTN متاستاتیک با پیش آگهی خوب و 3 تا 4 سیکل را برای بیماران GTN متاستاتیک با پیش آگهی بد انجام می دهد. سمیت باید در بیمارانی که تحت ادامه درمان با مواد شیمیایی قرار دارند،درنظر گرفته شود.

باروری بعد از درمان
 

بیشتر بیماران GTN درمان شده با کموتراپی تنها بدون نیاز به هیسترکتومی درمان می شوند. گزارشات متعددی نشان می دهد که افزایش در خطر ناهنجاری های نوزادی در حاملگی های بعدی وجود ندارد ممکن است افزایش مختصری در میزان سقط خودبخودی در این افراد وجود داشته باشد ولی این افزایش ممکن است بعلت پایش مداوم hCG و تشخیص حاملگی ها قبل از تشخیص بالینی در این بیماران، کاذب باشد. خطر حاملگی مولار در بیمارانی که قبلاً مول هیداتیفورم داشته اند افزایش دارد. بیمارانی که با پیش آگهی بد درمان شدید دریافت داشته اند گاهاً عمل
هیسترکتومی در طول درمان روی آنها انجام می شود یا دچار نارسایی تخمدان بعلت درمان شیمیایی چند دارویی می شوند. فقط تعداد کمی از بیماران دراین گروه قادر به بارداری مجدد یا تمایل به حاملگی بعد ازدرمان هستند.
اگر چه خطر آنومالی های مادرزادی بعد از درمان شیمیایی برای GTN بدخیم بطور واضح افزایش نمی یابد ولی عوارض زایمانی افزایش دارد. مهمترین عوارض زایمان در 0/090این حاملگی ها دیده می شود. میزان بروز Placenta accereta در این افراد افزایش دارد.
به زنان مبتلا به GTN که بخوبی درمان شده اند باید توصیه شود که از حاملگی باید حداقل یک سال همراه با پایش hCG بعد از درمان پرهیز شود. به آنها باید اطمینان داد که میزان ناهنجاریهای مادرزادی افزایش ندارد و در مورد احتمال GTN راجعه باید به آنها گوشزد نمود انجام سونوگرافی در اوایل حاملگی برای رد احتمال حاملگی مولارباید انجام شود. یک رادیوگرافی قفسه صدری و تست hCG6 تا 8 هفته بعد از زایمان برای غربالگری موارد نادر کوریوکارسینوم راجعه که بعد از یک حاملگی طبیعی ایجاد می شود باید انجام گردد.
منبع:مامایی و بیماریهای زنان دنفورث،جلد دوم
/ج