پیشرفت ها در ژنتیک مولکولی سرطان خون کودکان

چکیده

واژه ی سرطان خون یا لوسمی به یک گروه بزرگ و غیر هموژن از بیماری ها اشاره دارد که پاسخ به درمان و خروجی درمانی آنها به نوع خاصی از بدخیمی بستگی دارد. کمک این مقاله ی مروری، مهیا نمودن بینش در زمینه ی پیشرفت هایی است که در درمان سرطان خون انجام شده است. این کار بواسطه ی پیشرفت هایی ایجاد شده است که در زمینه ی ژنتیک مولکولی در طی چند دهه ی گذشته، ایجاد شده است. روش های تشخیصی پیچیده و جدید به ما اجازه می دهد تا نه تنها مریضی را پیش بینی کنیم، بلکه همچنین درمان های خاصی را با توجه به ویژگی های ژنتیک و مولکولی بیماران، مهیا کنیم. بررسی ما براساس 25 مقاله ای است که در آنها روش های درمانی جدید و فاکتورهای پیش بینی کننده آمده است. این مقالات در بین سال های 1992 و 2011 منتشر شده اند. آن دسته از مقالاتی که بر روی آزمون های ژنتیکی و سیتوژنتیکی تمرکز دارند، به ما اجازه می دهد تا بیماران را طبقه بندی کنیم و نوع لوسمی آنها را ارزیابی کنیم. این کار به آنکولوژیست و هاموتولوژیست کودکان اجازه می دهد تا شدت درمان را تعیین کنند. همچین این کار موجب بهبود خروجی، مینیمم کردن سمیت درمان ها و کاهش قابل توجه در ریسک اثرات جانبی می شود. در چند دهه ی گذشته، بهبودهای قابل توجهی در زمینه ی زنده ماندن کودکانی مشاهده شده است که از بیماری بدخیم رنج می برند. پیشرفت های ایجاد شده در زمینه ی ژنتیک مولکولی اجازه ی ایجاد پروتکل های درمانی جدید را می دهد. این روش ها دارای نرخ بهبودی بالاتری هستند در حالی که میزان سمیت را کاهش می دهد.
در چند دهه ی گذشته، پیشرفت های قابل توجهی در زمینه ی بیولوژی مولکولی، بر روی لوسمی به عنوان یک ناهنجاری ژنتیک تمرکز کرده است. تشخیص و شناسایی ضایعات مولکولی مربوط به این بدخیمی هاماتولوژیکی منجر به پیشرفت های قابل توجه در طبقه بندی و پیش بینی لوسمی شده است. این تشخیص و شناسایی برای طبقه بندی بیماران به منظور درمان آنها، مفید می باشد. عموما، طبقه بندی یک روش برای رده بندی بیمارانی است که از الگوریتم های چند فاکتوره استفاده می کند. این کار موجب ارزیابی ریسک های بازگشت آنها در زمانی می شود که درمان های خاص مورد استفاده قرار گرفته است. توسعه ی طبقه بندی های درمانی عملی که اجازه ی تشخیص دقیق پاسخ های بیماران را می دهد، پتانسیل تشخیص درمان های معین و مینیمم کردن اثرات جانبی در زیرگروه های بازماندگان را می دهد.
این فرایندها به خوبی توسعه یافته اند و به عنوان موفق ترین روش در تشخیص و درمان لوسمی لمفوبلاستی حاد(ALL) گزارش شده است. این نوع از لوسمی، متداول ترین نوع لوسمی در کودکان می باشد. پیشرفت ها در درمان ALL در طی دهه های گذشته بواسطه ی پالایش ریسک طبقه بندی و استفاده از رویه های درمانی کنونی انجام شده است. این درمان ها موجب شده است تا مسئله ی زنده ماندن از 0 در دهه ی 1960 به بالاتر از 65 تا 90 % در مراکز مدرن امروزی شده است.

لوسمی لمفوبلاستی حاد

لوسمی لمفوبلاستی حاد(ALL) متداول ترین نوع بدخیمی در کودکان است. این نوع از لوسمی، 80 % تمام لوسمی ها را تشکیل می دهد. لوسمی لمفوبلاستی حاد یک بیماری غیرهموژن و فنوتیپی است. یک طبقه بندی تاریخی در مورد لوسمی لمفوبلاستی حاد عموما با ایمونوفنوتیپ در ارتباط است. این طبقه بندی بر اساس سنجش فلوسیتومتری با پانل های پادتنی فلئورسنت خاص است. ایمونوفنوتیپ های لوسمی لمفوبلاستی حاد به عنوان سلول های پری بی و T طراحی می شوند. بیماران سلول T و کودکان متعلق به این گروه با ریسک بالا، به خوبی با استفاده از پروتکل هایی درمان می شوند که برای این بیماری طراحی شده اند. چندین ویژگی بالینی برای کمک کردن به شناسایی بیماران با ریسک بالا، تعیین شده است: سن: زیر1 سال و بزرگتر از 10 سال، WBC اولیه بالاتر از 50000 سلول بر میکرولیتر و بروز لوسمی در جداره ی خون- مغز یا مکان های بنیادی خون می باشد.
پیشرفت های قابل توجهی در زمینه ی شناسایی مولکول ها و فاکتورهای سیتوژنیکی مؤثر بر پاتوژنز بیماری ایجاد شده است. این رهنمودها به نوبه ی خود، استراتژی هایی را برای بهبود خروجی اقدامات و به حداقل رساندن سمیت درمان ها، ایجاد می کنند. فاکتورهایی که دارای اهمیت حیاتی در لوسمی لمفوبلاستی حاد هستند، عبارتند از: پلوئیدی سیتوژنتیک (تعداد کروموزوم ها یا محتوای DNA برای لوسمی لمفوبلاستی حاد)، الگوهای بیان کننده ی ژن های مختلف، حذف و جهش ژنی.

پلوئیدی سیتوژنتیک (cytogenetic ploidy)

محتوای DNA در یک سلول می تواند با استفاده از اداوت سیتومتری و زنگ های DNA اندازه گیری شود. این مسئله ما را قادر می سازد تا متوسط محتوای DNA ی سلول های بلاست را به منظور کنترل اندیس DNA (DI) مقایسه کنیم. DI مربوط به سلول ها با محتوای نرمال DNA باید بالاتر از 1.0 باشد و این محتوا برای سلول های هیپودیپولوید باید کمتر از 1.0 باشد. پلوئیدی بلاست های لوسمی یک مارکر تشخیصی در لوسمی لمفوبلاستی حاد است. هیپودیپولوید بالا مخصوصا زمانی که این هیپودیپولوید شامل تریزومی کروموزوم های 4، 10 و 17 می باشد، با پیش بینی خوب در ارتباط است. نرخ های زنده ماندن در بیماران که در مورد آنها از یافته های سیتوژنیک استفاده شده است، بالاتر از 90 % می باشد. به عبارت دیگر، هیپودیپولویدی (DI<1.0) با خروجی های خالص در ارتباط است و نرخ های زنده ماندن را به 20 تا 30 % کاهش می دهد.

جایگیری های کروموزومی (Chromosomal Translocations)

جایگیری های کروموزومی بازگشت کننده هم با پیش بینی های خوب و هم بد در ارتباط است. مهم ترین جایگیری های شناخته شده، عبارتست از: ادغام BCR-ABL t(9,22)(q34,q11) ی که در آن، محصولات یک کروموزوم کوتاه شده (که کروموزوم فیلادلفیای ALL شناخته می شود)، کدگذاری t(12,21)(p12,q22) برای یک ادغام ETV6 و پروتئین های RUNX1 می باشد. انتقال بعدی با یک پیش بینی بسیار خوب در ارتباط است و شامل 25 % از بیماران در جمعیت قفقازی می باشد. ALL تا سال های اخیر با خروجی های ضعیفی در ارتباط است اما با استفاده از درمان های شیمی درمانی فشرده و دارورسانی هدفمند، نرخ درمان تا 87 % افزایش می یابد.

انواع زیرگروه ژنتیکی ALL و پاسخ به درمان

در بین کودکان دارای دارای ALL نوع B و t(9,22)/BCR-ABL ، ادغام با استفاده از t(4,11)/MLL-AF4 عموما نتایج درمانی بدی دارد، در حالی که هیپودیپولویدی، ادغام TEL-AML1 و سه کروموزومی های 4، 10 و 17 با پیش بینی مطلوب درارتباط است. آنالیز انجام شده بر روی 706 کودک دارای ALL نوع B، 4 پروتکل درمانی مختلف در بیمارستان تحقیقاتی کودکان آمریکا را در طی یک دوره ی زمانی 15 ساله تدوین کرده است. در بین این پروتکل ها، TEL-AML1 و t(1,19)/E2A-PBX1 دارای بهترین نتایج است. در همین زمان، پروتکل های (9,22)/BCR-ABL و t(4,11)/MLIAF4 دارای پیش بینی های بسیار ضعیفی است.

بیماری رسیسوسال مینیمال (Resisual Disease) (MRD)

MRD یکی از مهمترین فاکتورهای پیش بینی کننده ی در ALL است. با استفاده از روش های سیتومتریک یا روش های RT-PCR و QRT-PCR، ما می توانیم یک سلول مبتلا به لوسمی را از بین 〖10〗^4-〖10〗^2 سلول سالم شناسایی کنیم. اهمیت MRD با یک رژیم درمانی خاص در ارتباط است. تغیر در MRD در انتهای القا کمک می کند تا احتمال زنده ماندن بدون عود بیماری را تخمین بزنیم و اثربخشی درمان تشدیدی را آدرس دهی کنیم. این کار با توجه به سطوح خاص از مثبت بودن و یا تشدید مجدد درمان در زمان منفی شدن MRD، انجام می شود.
مطالعات اخیر تأیید کرده اند که MRD قوی ترین عامل پیش بینی کننده ی خروجی ALL در کودکان است. محققان گروه انکولوژی کودکان (COG) یک مطالعه انجام دادند که در آن، 2143 کودک دارای ALL نوع B مورد بررسی قرار گرفتند. آنها MRD را در خون محیطی بدست آمده در روز 8ام و نمونه ی مغز استخوان روز 29 ام (روز اتمام درمان امید بخش)، اندازه گیری کردند. وجود MRD در فواصل نشاندهنده ی حصول خروجی ضعیف تر می باشد. سطوح MRD در نمونه ی مغز استخوان روز 29 ام، فاکتورهایی پیش بینی کننده ی خوبی می باشد.. محققان گروه بین المللی برلین- فرانکفورت یک زمان زنده ماندن 10 ساله را در 16 % از بیماران موجود در گروه با ریسک بالا را توصیف کرده اند. این درصد برای گروه با ریسک پایین، در حدود 93 % بوده است.
علاوه بر اندازه گیری های اولیه برروی پاسخ درمان، اندازه گیری های MRD می تواند بازگشت مریضی را تخمین بزند؛ بنابراین، تلاش کنید تا برنامه ریزی درمورد درمان نجات بخش یا ملاحظات مربوط به پیوند سلول های بنیادی هاموتولوژیکی (HSCT) انجام دهید. همانگونه که ریسک مربوط به بازگشت بعد از HSCT با سطوح MRD پیش از پیوند در ارتباط است، سنجش MRD می تواند برای تعیین تنظیم زمان HSCT مورد استفاده قرار گیرد. نظارت بر روی MRD بعد از انجام HSCT می تواند برای راهنمایی در زمینه ی اجرای تزریق لنفوسیت دهنده یا سایر عوامل، مفید باشد. MRD همچنین به انتخاب درمان های پس از بهبودی در بیمارانی کمک کند که در آنها بیماری برای بار دوم بازگشت کرده است (یعنی شیمی درمانی در مقابل HSCT).
بر اساس ویژگی های بالینی بیماران دارای ALL کودکان، این بیماران را می توان به گروه هایی تقسیم بندی کرد که در هر گروه می توان پاسخ به درمان با مواد شیمی درمانی خاص و رژیم های پیچیده ی پزشکی را پیش بینی کرد. با شناسایی گروه های با ریسک پایین ترو کاهش شدن درمان آنها، ما قادر به کاهش اثرات دراز مدت داروها هستیم. به هر حال، بیماران با ریسک ALLبالا، هنوز دارای ریسک بازگشت بیماری بالا هستند و اثرات جانبی حاصل از درمان در آنها زیاد است. آنها همچنین از اثرات جانبی دراز مدت، رنج می برند. بیماران ALL با ریسک بالا، آنهایی هستند که بزرگترین چالش مربوط به درمان ALL می باشند. علاوه بر این، درمان های مورد استفاده بری درمان ALL، در طی چند دهه ی اخیر بدون تغییر باقیمانده است. بنابراین، بیماران دارای بازگشت ALL با دوزهای بالاتری از دارو، در دفعات بعدی درمان می شوند و دارو یکی است. الگوریتم های درمانی مدرن فاکتورهای پاسخ بیماران را در نظر گرفته اند. این فاکتورها شامل اندازه گیری حالت ژنی است که برای متابولیسم دارویی و فارماکوکینتیک زمان واقعی مهم می باشند. تحقیق برای روش های سیگنال دهی خاص و داروهای خاص مخصوصا آنهایی که هدفشان برطرف کردن عیوب ژنتیکی مربوط به سلول های لوسمی است، می تواند به صورت قابل توجهی این بیماری را مدریت کنند.

سیگنال دهی کیناز در ALL نوع B در اطفال

کینازهای پروتئینی بیشتر مسائل مربوط به عمر سلول های را تنظیم می کنند و یکی از بزرگترین گروه های ژنی را تشکیل می دهند. جابجایی های مولکولی منتج شده در حالت سیگنال دهی معیوب کیناز، در چندین زیرگروه تعریف شده ی ژنتیکی از ALL، شناسایی شده اند. در سال 2009، Russell و همکارانش جابجاهایی مربوط به فاکتور 2 از شبه دریافت کننده های سیتوکینی (CRLFT2) را توصیف کرده اند. این جابجایی ها عبارتند از: t(X,14)(p22,q32) یا t(Y,14)(p11,q32)یا حذف های ایجاد شده در رژیم شبه اتوزومال (PAR1) می باشد که در 5 % از ALL کودکان مشاهده می شود. وجود بیش از حد CRLFT2 به دلیل فعال سازی مسیرهای JAK-STAT و ازدیاد آنها در نمونه های سلول B ایجاد می شود. این گزارش نقش CRLFT2 در تغییر لینفوئیدی را پیشنهاد می دهد. در سال 2010، Harvey و همکارانش 207 بیمار دارای ریسک بالا را مورد بررسی قرار دادند و گزارش دادند که وجود بیش از حد CRLFT2 حذف متعاقب IKZF1 و سایر عدم انطباق ها با موجب ایجاد 15-20 % زنده ماندن می شود. انحراف های مولکولی که برروی مسیرهای JAK-STAT اثر می گذارد، با چندین سرطان هائموتولوژیک در ارتباط است. به دلیل وجود ارتباط میان افزایش CRLFT2 و جهش JAK، بیماران دارای لوسمی عود کرده که در آنها این جهش شناخته شده است، واجد شرایط هستند که در مطالعه ی COG شرکت کنند.

درمان های جدید برای سایر مسیرهای سیگنال دهی وابسته به کیناز

نمونه های دیگر مسیرهای سیگنال دهی و درمان های هدفمند بالقوه عبارتند از مسیرهای سیگنال دهی P13K-AKt و Ras-MAPK که این روش ها برای هموستاز طبیعی در سلول های غیر وخیم مورد نیاز هستند. در سال 2010، Lee-Sherick و همکارانش گزارش داده اند که مسیرهای P13K-AKt اغلب در بسیاری از لنفوم ها به طور غیر منظم هستند و این مسئله منجر به توسعه ی درمان های هدفمند در برخی سرطان ها مانند سرطان پستان می شود. این فهمیده شده است که ممانعت mTOR یک روش مؤثر در درمان ALL در کودکان می باشد. نتایج مربوط به این تحقیق منجر به ایجاد یک انقلاب در تمیسیرولیموس (temsirolimus) فاز 1 شده است.

انحراف های مولکولی در ALL نوع T در کودکان

ALL نوع T در واقع نوعی ALL است که با ویژگی های تهاجمی بالینی قابل توجهی است و دارای نتایج درمانی ضعیفی است. کودکان دارای ALL نوع T به احتمال زیاد دارای ویژگی های ریسکی بالایی در مقایسه با بیماران دارای ALL نوع B هستند. در سال 2009، Coustan-Smith و همکارانش این تفکر را مطرح کردند که درمان های مستقیم ALL ممکن است پاسخ با مطلوبیت کمتری از لنفوبلاست نوع T بدست آورند و یکی از ویژگی های آنها، سلول های شبه بنیادی است. 30 نمونه که در بیمارستان تحقیقات کودکان در آمریکا نگهداری می شد، شناسایی گردید که دارای پروفایل های آنتی ژن نوع T (ETP) بودند. این گروه بوسیله ی مارکرهای میلوئیدی سلول بنیادی شناسایی شدند. آن دسته از بیماران دارای ETP، نرخ بازگشتی برابر با 75 % داشتند.

کشف ژن های در ارتباط با پاسخ به درمان

چندین مطالعه ی آزمایشگاهی برروی آزمون حساسیت دارویی به منظور شناسایی ژنهایی انجام شده است که در فرایند ایجاد مقاومت در برابر دارو، مشارکت دارند. Lugthart و همکارانش حساسیت به دارو را به طور آزمایشگاهی برای 441 بیمار مبتلا به لوسمی مورد بررسی قرار دادند و45 ژن را شناسایی کردند که در ALL متفاوت بودند. این ژن ها مقاومت در برابر پردنیزولون، وین کریستین، آسپاراجیناز و دانوروبیسین ایجاد می کردند. افزایش یا کاهش این ژن ها به طور قابل توجهی به خروجی درمان در 2 گروه مجزا مربوط به و در این میان یک گروه از بیماران شناسایی گردید که دارای خروجی بسیار پایین تری بودند. در سال 2006، Holleman و همکارانش ارتباط میان تنظیم کننده های کلیدی رمزگذاری ژن های آپوپتوز را با مقاومت دارویی و خروجی درمان در ALL را مورد بررسی قرار دادند. این مطالعه یک ارتباط قابل توجه میان افزایش میزان ژن های آنتی آپویتوتیک MCL1 و مقاومت در برابر پردنیزولون را نشان داد؛ این در حالی است که ژن پرو- آپوپتوتیک HRK با افزایش حساسیت آسپاراجیناز، در ارتباط است. افزایش میزان یکی دیگر از ژن های پرو آپوگتوتیک (BCL2L13) با مقاومت بالاتر آسپاراجیناز و خروجی درمان نامطلوب در ارتباط است.

پلی مرفی در ژن های متابولیسیم دارویی و پاسخ درمان

انواع و عملکرد های مختلفی از ژن ها در متابولیسیم های دارویی دخیل هستند . این انواع و عملکرد ها با پاسخ درمان در کودکان مبتلا به ALL در ارتباط هستند. پلی مرفی های ژنتیکی و فعالیت تیوپورین متیل ترانفراز (یک آنزیم است که تیوپورین را فعال می کند) بر روی پاسخ این گروه از داروها، اثرگذار است. بیماران دارای کمبودهای هتروزیگوت یا هموزیگوت در ریسک مبتلا به اثرات سمی جدی بر روی استرومای مغز استخوانی هستنند. کمبود انزیمی که با ریسک بالاتر درمان در ارتباط است، با لوسمی حاد میلوئیدی و تابش های محرک تومورهای مغزی در بیماران درمان شده با تیوپورین ها، مرتبط است. به هر حال، بیمارانی که دارای سطح بالای فعالیت آنزیمی هستند، ممکن است در ریسک بالاتری برای عود بیماری هستند که علت این مسئله، کاهش تماس سلول های سرطانی با مواد دارویی به دلیل متابولیسیم های فعال دارویی می باشد. در سال 2011، Peregud-Pogorzelski و همکارانش یک مطالعه ی چند مرکزه انجام دادند و ارتباط میان ژنوتیپ تیوپورین متیل ترانفراز، 6 مرکاپتورین (6MP)، میزان دوز استفاده و ایجاد اثرات جانبی در بیماران را بررسی کردند. با استفاده از تقویت کننده های خاص PCR و PCR/RFLP ، محققین 203 کودک مبتلا به ALL را مورد بررسی قرار دادند. گروه کنترلی شامل 394 کودک سالم داوطلب بودند. آن دسته از بیمارانی که دارای آلل های TPMT*3A و TPMT*3C بودند، نیازمند دوز بالاتری از 6-MP بودند. نتایج نشاندهنده ی این است که ژنوتیپ های TPMT بر روی ایمنی و اثربخشی درمان ALL اثر می گذارد و تشکیل ژنوتیپ را تغییر می دهد. این مسئله ممکن است برای بهینه سازی درمان با 6-MP اثرگذار باشد. De Jonge و همکارانش اثر پلی مرفی های ژنی را که در متابولیسم فولات ایجاد کننده ی حساسیت به متوتروکسات در 147 مورد از کودکان مبتلا به ALL گزارش شده است را مورد بررسی قرار دادند. آنهایی که MTHFR و MTRR دریافت کرده اند، دارای حساسیت بیشتری هستند.

لوسمی حاد میلوئیدی

لوسمی حاد میلوئیدی (AML) 15 تا 20 % از لوسمی های حاد در کودکان را به خود اختصاص داده است. به هرحال، AML تقریبا در مورد مرگ کودکان اثر دوبرابری دارد. همانگونه که در بیماران دارای ALL مشاهده گردید، AML کودکان کاملا متفاوت است و از لحاظ بروز، درمان و بیولوژی، رویه ای متفاوت دارد. در فرایند مشابه با فرایند توصیف شده برای ALL، کودکان مبتلا به AML به گروه های با ریسک متفاوت تقسیم بندی شده اند. این به نظر می رسد که WBC و CNS اولیه دارای اهمیت مشابهی در تعیین حالت ریسک نیستند. تفاوت قابل توجهی در نرخ درمان گروه های مختلف وجود دارد. بر اساس گزارش AML، طبقه بندی بوسیله ی شناسایی گروه بیماران و تقسیم آنها به گروه های پاسخ کامل (بلاست کمتر از 5 %)، پاسخ جزئی (بلاست بین 5 تا 15 %) یا مقاوم در برابر درمان (بلاست بالاتر از 15 %) انجام می شود. بعد از طبقه بندی های دیگر، بیماران دارای پاسخ کامل ، بیماران دارای پاسخ جزئی، یا بیماران دارای مقاومت به ترتیب دارای نرخ زنده ماندن 53، 44، و 22 % هستند.
بر اساس آنالیز سیتوژنیک این 3 گروه فهمیده شده است که در بین کودکان مبتلا به AML:
گروه با ریسک مطلوب وجود دارد که دارای (15,17)[PMLR RARα] ، t(8,21)AML1-ETO و inv16[CBFβ.MYH11] هستند.
یک گروه میانی شامل ژن های نفوذی شیمتری یا یک کاریتوتایپ نرمال هستند.
یک گروه با ریسک بالا وجود دارد که شامل +8 ، inv3/t,(3,3)، -7/del(7q)، -5/del(5q)کاریتوتایپ های کمپلکس هستند.
مارکرهای سیتوژنتیک با ریسک بالا، عبارتند از ژن های ATRX با میزان پایین و مقادیر بالا از ژن RUNX3 می باشد.
دریافت کننده های کیناز تیروزین شبه Fms (FLT3) و لیگاندهای آن، برای هائماتوپوییزهای نرمال مهم می باشد. تکرار داخلی و متوالی (ITDs) در اگزون 14 و یا 15، منجر به فعالیت دهندگی ساختاری می شود و حلقه ی فعال سازی موجب ایجاد جهش بر روی اگزون 20 می شود. این مسئله متداول ترین جهش سوماتیک مشاهده شده در AML است. تقریبا 20 % از کودکان دارای AML بوسیله ی جهش FLT تحت تأثیر قرار می گیرند. مطالعات انجام شده بوسیله ی Kondo در سال 1999، نشان داده است که در بین کودکان دارای AML تشخیص داده شده، آنهایی که دارای FLT3/ITDs هستند، دارای زمان زنده ماندن 8 سال می باشند و نزخ زنده ماندن آنها 14 و 7 درصد می باشد. در مقایسه بیمارانی که FLT3/ITDs ندارند، دارای نرخ زنده ماندن 50 و 44 هستند. بعد از درمان القایی، 75 تا 90 % از کل کودکانی که در آنها AML تشخیص داده شده است، وارد اولین دوره ی بهبود مریضی میشوند و تقریبا 50 % درمان می شوند. نزخ القای بهبودی پایین تر است این میزان برای بیماران دارای ریسک بالا، تقریبا برابر با 70 % است و شانس بهبودی در انها ، به پیوند سلول بنیادی آلوژنی مربوطه و غیر مربوطه در اولین بهبودی، وابسته است. اگر دهنده های مناسبی پیدا نشود، عود بیماری یک مسئله ی متداول است. مطالعات بر روی سیگنال دهی کیناز نوع FLT-3 در AML منجر به توسعه ی عواملی با حساسیت ممانعتی انتخابی شده است. هم اکنون، چندین عامل ممانعت کننده ی FLT-3 در حال توسعه می باشند. به هر حال، CEP-701 بیشتر در آزمایشات بالینی کودکان و بزرگسالان مورد مطالعه قرار گرفته است. یک مطالعه ی پایلوت بر روی لیستورتینیب به همراه سیتارابین و ایداروبیسین در زمان عود بیماری انجام شده است. کمک آن مقاله بررسی سمیت وابسته به دوز برای لیستورتینیب در بیمارانی است که سن شان در حدود 30 سال بوده است. بعد از فاز ایمنی الویه، مطالعات وارد فاز بهره وری می شوند تا در صورتی که این ماده به میزان لازم موجب مهار کیناز FLT3 در بیماران می گردد، ماده مورد ارزیابی قرار گیرد. این مطالعه ارزیابی های ایمنی خود را گذرانده است و اخیرا وبعد از کامل شدن اهداف آن، به سمت ارزیابی کلی میزان اثربخشی لیستورتینیب شده است. 6 ممانعت کننده ی FLT دیگر هم اکنون در سطح بالینی در حال بررسی می باشد. بدبختانه، AML یکی از بیماری های با درمان مشکل باقی ماده است و درمان آن مشکل تر از درمان ALL است.

نتیجه گیری

درمان کودکان مبتلا به لوسمی در طی دهه های اخیر به طور قابل توجهی بهبود یافته است. پروتکل های درمانی جدید برای افزایش نزخ درمان استفاده شده است در حالی که میزان سمیت این روش ها، کاهش یافته است. درمان های دیگر برای این بیماری، باید ظاهر شود. این درمان های جدید بر پایه ی ژنتیک مولکولی لوسمی می باشند. یک چنین روش بر پایه ی بیولوژی، باید تا بهبود موفقیت درمانی ادامه یابد و همچین تا جایی ادامه یابد که دغدغه های درمان و سختی آن را بکاهد.
منبع مقاله :
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.