ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)
در طی 17 سالی که از گزارش اولین مورد سندرم نقص ایمنی اکتسابی (AIDS) می گذرد، آگاهی عموم نسبت به ویروس نقص ایمنی مادرزادی انسانس (HIV) از یک بیماری مرموز غیر قابل درمان و همیشه کشنده که فقط مردان همجنس باز را گرفتار می کند، به بیماری که به طور پیشرونده ای زنان را نیز آلوده کرده و به طور فزاینده به گروهی از درمانها پاسخ می دهد، پیشرفت کرده است. به همان اندازه که این درمانها در دسترس قرار می گیرند، مخصوصاً آنهایی که قادرند انتقال ویروس HIV را از مادر به کودک کاهش دهند، اهمیت در جریان قرار گرفتن متخصص زنان و زایمان از پیشرفت های سریع در این زمینه، بیشتر می شود.
میکروب شناسی
HIV یکی از 5 رتروویروس شناخته شده انسانی است که پوشش دار بوده، حاوی RNA تک رشته ای است و توانایی ترکیب شدن با DNA سلولی را دارا است. HIV-1 که نام دیگر HTLV-III است Human T-cell Lymphotropic Virus قطری حدود 100 نانومتر دارد. سایر رتروویروسها که همه آنها به نحو قابل توجهی از HTLV-III شیوع کمتری دارند عبارتند از : HTLV-I که باعث لمفوم / لوکمی سلول T بزرگسالی و پاراپارزی اسپاتیک تروپیکال می شود، HTLV-II که همان عامل لوکمی سلول مویی ( Hairy Cell Leukemia) است، HTLV-IV ( نیز HIV-2 خوانده می شود) که یکی از عوامل ایدز است و HTLV-V که مسئول لمفوم سلول T پوستی و لوکمی است. به عنوان یک رتروویروس (RNA ویروس)، HIV می تواند به DNA، ترجمه معکوس شده و با ژنوم میزبان ترکیب گردد.
این ویروس حاوی پروتئین های مرکزی (P24, P18, P27)، پروتئین های سطح (RNA, (gp41, gp120 ژنومیک و آنزیم ترانس کریپتاز معکوس (reverse transcriptase) می باشد که توسط غشاء چربی دو لایه ای پوشیده شده است.
اخیراً gp120 به عنوان فاکتور بالقوه پیش گویی کننده عفونت زایی و یک کانون مهم برای بررسی های تحقیقاتی تولید واکسن مورد مطالعه فراوان قرار گرفته است.
ژنوم ویروس دارای سه ژن ساختاری (env, pol, gag) و یک سری از ژن های تنظیمی شامل vpu, net, vif, tat و ref است که میزن تولید ویروس را کنترل می کنند. ویروس HIV ترجیحاً سلولهایی با آنتی ژن +CD4، مخصوصاً لمفوسیتهای یاری گر (Helper Iymphocyte) و نیز ماکروفاژها، سلولهای سیستم اعصاب مرکزی و براساس بعضی از شواهد، سلولهای پلاسنتا را آورده می کنند، تحقیقات اخیر نشان داده است که حداقل دو مولکول در سطح سلول وجود دارند که به ورود HIV به داخل سلول کمک می کنند. این گیرنده های همراه (co_receptors) برای HIV که به نام های CXCR4 و5 CCR خوانده می شوند، گیرنده های کوکائینی هستند.
همچنین اخیراً کشف شده است که احتمال ابتلا به HIV در افراد با نقص هموزیگوت ژن CCR5، کمتر است و آنهایی که نقص هتروزیگوت این ژن را دارند در صورت آلودگی به
ویروس، پیشرفت بیماری در آنها آهسته تر خواهد بود.
اپیدمیولوژی
تا آواخر 1995، تعداد 71818 مورد از بیماری ایدز در بین نوجوانان وزنان به CDC گزارش شده است که تعداد 13764 مورد فقط مربوط به سال 1995 بود. تخمین زده می شود که در حال حاضر تعداد 107000 تا 150000زن آلوده به ویروس HIV در ایالات متحده وجود داشته باشند.
گرچه بروز سالیانه HIV در بین زنان اقلیت ها نسبتاً ثابت است اما این موضوع در بین ایالات مختلف متفاوت می باشد. برای مثال شواهدی وجود دارد که در نیویورک تعداد حاملگی ها در زنان آلوده در حال کاهش است در حالی که این میزان در ایالت های جنوبی در حال افزایش است.
در ایالات متحده بیشترین خطر را زنان رنگین پوست زنانی که با معتادان تزریقی ارتباط دارند و زنان کم سن دارا هستند.
19% از موارد ایدز گزارش شده در سال 1995 را زنان تشکیل می دادند . این عدد در سال 1984، 6/5% (534 نفر از کل 8153 نفر) گزارش شده بود.
این میزان افزایش در موارد ایدز در بین زنان بین سالهای 1990 و 1994 (89%) سه برابر بیشتر از افزایش در بین مردان (29%) بوده و نسبت مرد به زن در میزان بروز ایدز از 7/5 به 1 درسال 1990 به 5/1 به 1 درسال 1994 کاهش یافته است.
در سال 1995 عفونت HIV سومین علت مرگ در همه زنان بین سنین 44-25 ساله و شایع ترین علت مرگ در بین زنان آفریقایی - امریکایی همین گروه سنی و شایع ترین علت مرگ در بین همه زنان در سنین باروری در بعضی از مراکز شهری بود.
نمای اپیدمی HIV در حال توسعه است. بین 1990 و 1994 میزان بروز ایدز در بین زنان افریقایی - آمریکایی دو برابر شده است به طوریکه در سال 1994 این میزان دو برابر بیشتر از زنان هیسپانیک - لاتین و 17 برابر بیشتر از زنان سفید پوست بود. در سال 1995 انتشار نژادی و قومی موارد ایدز گزارش شده به صورت 22/6% در بین زنان سفید پوست، 55/8% در بین زنان سیاه پوست و 20/7% در بین زنان هیسپانیک بود. میزان بروز ایدز به ازای هر 100/000زن در سال 1995 به صورت 319 در زنان سفید پوست، 59/2در زنان سیاهپوست و 61/9 در زنان هیسپانیک بود.
اکثر موارد جدید گزارش شده ایدز زنان، در گروه سنی 29-20 سالگی قرار دارد و این مشخص می کند که احتمالاً این افراد عفونت HIV را در نوجوانی و یا زودتر از آن کسب کرده اند.
آلودگی زنان به ویروس HIV بیشتر از طریق تماس جنسی هتروسکسوال ایجاد می شود، بگونه ای که در سال 1994 در مقابل رشد 59درصد بروز ایدز در بین زنانی که از مواد تزریقی استفاده می کردند، موارد ناشی از تماس جنسی هتروسکسوال 146 درصد رشد داشته است. دسته بندی گروههای خطر دز زنانی که درسال 1995 مبتلا به ایدز بودند بصورت 36% مصرف کنندگان مواد تزریقی و 47% افراد در تماس جنسی با معتادان تزریقی و یا مردان دوجنسی (bisexual) است که در واقع نشان دهنده آلودگی به ویروس در میانه سال 1980 و یا بعد از آن میباشد. 15% زنان نیز نحوه آلودگیشان یا گزارش نشده و یا آنکه قابل دسته بندی نبوده است.
شیوع سرمی HIV در بین خانم های حامله در سال 1991 در ایالات متحده که از روی اطلاعات موجود برروی بر چسب پاشنه نوزادان بی نام گرفته شده است به میزان 1/5 در 100 زن در سن باروری بوده است. بیشترین مقدار مربوط به زنانی است که در ایالتهای شمال شرقی وضع حمل کرده بودند و کمترین مقدار هم مربوط به زنانی نیمه غربی بوده است. با ترکیب داده های بدتس آمده از مطالعات ملی در سال 1992 و انجام محاسبات آماری برروی این داده ها میزان شیوع سرمی HIV در بین تمامی زنان ایالات متحده به مقدار 1/1 تا 1/4 به ازای هر 1000 نفر تخمین زده می شود)
اکثر موارد ایدز کودکان، ناشی از انتقال عمومی (vertical transmission) ویروس HIV مادر به جنین است.
در حال حاضر عفونت HIV جزو 10 علت اول مرگ در کودکان 1 تا 4 ساله است. ازسال 1990 تعداد کودکان آلوده به ویروس HIV در ایالات متحده بین 5000 تا 10/000 نفر تخمین زده می شود. سازمان جهانی بهداشت تخمین میزند از زمان که ایدز بعنوان شایع ترین علت مرگ در زنان 20 تا 40 سال مطرح شد. مرگ و میر شیرخواران و کودکان در ایالات متحده امریکا، اروپای غربی و صحرای افریقا 30% افزایش داشته است.
پاتوفیزیولوژی
عفونت با ویروس HIV به طور پیش رونده ای سیستم ایمنی را ضعیف می کند و بیمار مستعد به عفونتهای فرصت طلب (پنومونی - پنوموسیستیس کارینی و توکسوپلاسمای سیستم اعصاب مرکزی)و نئوپلازی (سارکوم کاپوزی) می گردد. این بیماریها بندرت افراد دارای سیستم ایمنی سالم را گرفتار می کنند. هربیمار آلوده به ویروس HIV در صورت ابتلا به یکی از چند عفونت فرصت طلب خاص، نئوپلازی، آنسفالوپاتی دمانس و یا سندم تحلیل مفرط (wasting syndrome) به عنوان بیماری ایدز شناخته می شود. همچنین اگر فردی مبتلا به یکی از چند بیماری شاخص (indicator) ایدز بوده، ولی هیچ علت شناخته شده ای برای نقص سیستم ایمنی وی وجود نداشته باشد، حتی بدون وجود شواهد آزمایشگاهی عفونت با HIV، می توان برای وی تشخیص ایدز را مطرح کرد.
در سال 1993، CDC (مرکز کنترل بیماریهای آمریکا) تعریف هر مورد ایدز را تغییر داده و موارد زیر را اضافه کرد: همه افرادی که عفونت HIV دارند و تعداد سلول CD4 آنان به کمتر از 200mm3 رسیده است، افراد آلوده به این ویروس که سرطان پیش رونده سرویکس، سل ریوی و یا پنومونی راجعه دارند.
در طی عفونت اولیه بیمار ممکن است بدون علامت باشد و یا تنها سندرم شبه مونونوکلئوزی را تجربه کند که می تواند همراه با مننژیت آسپتیک باشد.
مطالعات اخیر نشان می دهد که بلافاصله بعد از عفونت، ویرومی با نسبت زیاد (تا حد تولید 10 میلیارد ذره particle ویروس در روز) بوجود می آید و مشابه آن سیستم ایمین نیز پاسخ شدید در قالب تولید تعداد زیادی از سلولهای لمفوسیت T می دهد.
تقریباً در همه افراد، 12-6 هفته بعد از تماس می توان آنتی بادی را کشف کرد، اما در موارد نادری این زمان نهفته (Latent period)، که به نام فاز پنجره هم خوانده می شود) می تواند طولانی تر هم باشد، معمولاً بعد از ایجاد تغییر سرمی (Seroconversion)، بیمار وارد مرحله آسمپوتیک می شود که زمان آن متغیر است. متوسط زمان نهفته بالینی (Clinical Latency) تقریباً 11 سال تخمین زده می شود. تعداد خیلی کمی از افراد آلوده (کمتر از 5%) درطی 3 سال ایدز می گیرند.
شواهد اختلال سیستم ایمنی می تواند به شکل تظاهرات بالینی نظیر تب، کاهش وزن، بی حالی، لمفادنوپاتی و اختلالات CNS تا عفونتهایی مثل هرپس و یا کاندیدیاز باشد.
چنین حالتهای غیر اختصاصی معمولاً پیشرونده بوده و مقدمه عفونتهای فرصت طلبی هستند. که برای ایدز تشخیصی (diagnostic) می باشند.
مطالعات انجام گرفته برروی افرادی که 5 سال از آلودگیشان می گذشت نشان داد که 35% از آنها بیماریشان به ایدز پیشرفت کرده است.
یک مطالعه برروی هموفیلی ها مشخص کرده است که میزان بروز ایدز بعد از تغییرسرمی، 2/67 به ازای هر 100 شخص - سال بود و این میزان با سن بیماران ارتباط مستقیم داشت(در افراد جوان تر سیر بوجود آمدن ایدز آهسته تر بود). باید توجه داشت که تمام این آمارها مربوط به دوران قبل از استفاده از داروهای قوی ضدرتروویروسی می باشد و نشان داده شده است که این داروها اثرات قابل توجهی برروی مارکرهای جانشین (Surrogate marker) پیشرفت بیمار دارند.
با استفاده از میزان ویرمی پلاسما در یک فرد می توان احتمال بوجود آمدن ایدز در طی 5 سال آینده را حدس زد. بعد از تشخیص ایدز پیش آگهی کوتاه مدت در حال بهتر شدن است(مثلا زنده ماندن بعد از اولین اپی زود PCP)، گرچه پیش آگهی دراز مدت بیماری هنوز بد است.
اثرات داروهای ضد رتروویروسی جدید از جمله مهار کننده های پروتئاز (Protease inhibitor) را واضحاً نمی توان سنجید اما دلایلی وجود دارد که می توان محتاطانه خوش بین بود. اکثر اطلاعات موجود برروی سیر طبیعی بیماری HIV، مربوط به قبل از درمانهای جدید و بر پایه مطالعات انجام گرفته برروی مردان است. احتمال تجمعی (Cumulative probability) بقاء در مردان بعد از یکسال از تشخیص بیماری 49% و بعد از 5 سال، 15% تخمین زده می شود.
در یک مطالعه برروی 4323 بیمار، میانه مدت زمان بقاء بعد از تشخیص ایدز 12/5 ما و میزان بقاء 5 ساله 3/4% بود. زمان تشخیص اولیه بیماری، سن بیمار و مصرف زیدووین (ZDV: رترووید - همان آزیدوتیمیدین قبلی) پیش گویی کننده اصلی میزان بقاء بودند. بیمارانی که PCP داشتند، بیشتر از آنهایی که سارکوم کاپوزی داشتند عمر کردند.
برای پیش گویی احتمال بوجود آمدن ایدز در یک مدت زمان معین پی گیری، می توان از تعداد سلولهای +CD4 و تعداد ویروس (viral load) استفاده کرد. در حال حاضر هیچ یافته متقاعد کننده ای به نفع اثرات سن و حاملگی برروی سیر طبیعی عفونت HIV وجود ندارد.
درمان
اصول مراقبتیهای زنان حامله آلوده به ویروس HIV شدیداً وابسته به استانداردهایی است که در مراقبت از همه بیماران آلوده به این ویروس بکار می رود.
اولین قدم ، ارزیابی وضعیت ایمنی بیمار بوسیله شمارش تعداد سلول +CD4 و تعیین بار ویروسی (viral load) است. این اقدامات باید در فواصل زمانی منظم انجام گیرند چرا که بوسیله آنها می توان سیر بیماری را پیشگویی کرد و در رابطه با نوع مداخله درمانی تصمیم گرفت.
اگر تعداد سلولهای cd4+ بیش از 500/mm3 وتعداد ویروس کمتر از 5000کپی در هر میلی لیتر باشد متخصص زنان و زایمان می تواند انتظار و سیر خوبی برای بیماری در نظر بگیرد.برای جلوگیری از انتقالhiv زیدووودین به عنوان جزئی ازرژیم درمانی نیاز خواهد بود اما درمانهای دیگر در این مرحله مورد اهتیاج نیست
اگر تعداد سلول های +CD4 و بار ویروسی (viral load) اینگونه نباشد، باید از درمان چند دارویی ضد رتروویروسی استفاده کرد. گرچه اتفاق نظر برروی پروتکل های درمان ضد رتروویروس وجود ندارد ولی چندین مرجع برای راهنمایی پزشک در درمان زنان حاملگه آلوده به HIV در دسترس است.
باید توجه داشت که داروهای جدیدی بفواصل زمانی کوتاه به بازار آمده و همچنین اطلاعات زیادی در رابطه با خطرات آنها ممکن است در دسترس باشند. یک متخصص زنان و زایمان برای ارائه بهترین نوع مراقبت به بیماران، باید جدیدترین اطلاعات را از متون پزشکی در حال پیشرفت کسب کند. از زمان انتشار اطلاعات بیشتر به نفع درمان
هنگام ایدز با داروهای ضد رتروویروسی اکثر زنان غیر حامله که تعداد سلول +CD4 بیشتر از 500mm3 داشته و مقدار بار ویروس کم دارند، نیاز به درمان ضد رتروویروسی نخواهند داشت. بنابراین در حال حاضر توجه درمان در زن حامله با تعداد +CD4 زیاد پیشگیری انتقال ویروس HIV از مادر به کودک است.
به این منظور اکثر مطالعات چند مرکزی خوب همسان شده ثابت کرده است که زیدووودین می تواند میزان انتقال ویروس HIV از مادر به کودک را کاهش دهد. همچنین اطلاعات تجربی فراوانی در رابطه با موثر بودن پیشگیری انتقال پری ناتال ویروسی وجود دارد. بنابراین همانگونه که گروههای بهداشتی ملی (public health task force) اعلام کرده اند، توصیه استفاده از زیدووودین در حاملگی بهترین روش برای این گروه از بیماران است. رژیم مخصوصی که این گروهها توصیه کرده اند باید قبل از زایمان، در حین زایمان و در زمان نوزادی تجویز نمود.
هر چند باید توجه داشت که مطالعات، نشان دهنده کاهش اثر تعداد زیادی از رژیم های درمانی در بیمارانی است که قبلاً با زیدووودین درمان شدند (در مقابل بیمارانی که قبلاً زیدووودین دریافت نکرده بودند) و این تقویت کننده استفاده از رژیم تک دارویی در دوره قبل از زایمان حتی برای این گروه از افراد می باشد.
برای زنان حامله ای که تعداد سلول +CD4 آنها به زیر 500mm3 میرسد مثل افراد غیر حامله با تعداد سلول +CD4 مشابه باید از درمان ترکیبی استفاده کرد. اگردرمان تک دارویی و اثرات ویرولوژیک و بالینی محدود داشته و بروز مقاومت را تسریع کند، ادامه آن تنها بدلیل حامله بودن بیمار صلاح نیست. در نهایت استفاده از هر رژیم درمانی مطلوب را باید برای زن حامله هم در نظر داشت. تنها در مواردی نادر پزشک زنان و زایمان به خاطر دلایل مربوط به بارداری یک نوع درمان را به نوع دیگر ترجیح می دهد.
یکی از این دلایل می تواند تفاوت بین عوارض گزارش شده داروها باشد. برای مثال، در حالیکه ریتوناویر(norvic ritonavir(عوارض گوارشی دارد که ممکن است در عوایل حاملگی مشکل ساز شود ایندیناویر (indinavir و یا Crixivan) با هیپربیلی روبینمی و بروز سنگ کلیه همراه است که به صورت بالقوه می توانند در حاملگی خطرناک باشند. لذا در حاملگی در بین مهارکننده های پروتئاز، احتمالاً ریتوناویز یا نلفیناویر (Viracept) انتخاب اول بهتری هستند. گرچه شواهد قطعی بنفع بی عارضه بودن داروهای آنتی رتروویرال جدید در حاملگی وجود ندارد اما وقتی پزشکان برای اولین با از زیدووودین هم در حاملگی استفاده می کردند اطمینانی از بدون عارضه بودن این دارو نداشتند.
براساس توصیه پانل بهداشت عمومی اگر بیمار حامله باشد و پزشک رژیمی برای درمان HIV وی انتخاب کند که فاقد زیدووودین است، به نظر می رسد که ادامه مصرف آن عاقلانه باشد.
گر چه ممکن است در نهایت اثربخشی داروهای جایگزین (آلترناتیو) در جلوگیری از انتقال ویروس از مادر به فرزند نشان داده شود، اما تا اثبات اثر ان، استفاده از آنها بی احتیاطی است. توصیه استفاده از زیدووودین در مقابل سایر داروهای ضد رترووویروسی برای پیشگیری از انتقال مادر به کودک بنابه دو دلیل است: او آنکه، مطالعات تجربی قویاً موید مصرف آن برای این هدف است و برای هیچ داروی دیگری چنین مطالعه ای صورت نگرفته است. دوم آنکه، مطالعات فارما کوکینتیک ثابت کرده است که غلظت های بالایی از دارو در ارگانهای جنینی تجمع می یابد. برای اکثر داروها چنین اطلاعاتی در دسترس نیست.
اهمیت عبور جفتی دارو مشخص نیست. اگر واقعاً آستانه مقدار ویروس در احتمال انتقال رل مرکز دارد، پس دینامیک ویروس در طرف مادری جفت باید به اندازه عبور دارو از آن اهمیت داشته باشد. اخیراً در چندین مقاله گزارش شده است که ارتباطی بین مقدار ویروس در مادر و میزان انتقال آن به کودک وجود داشته و این اشاره ای دیگر به وجود آستانه مناسب بالینی است سایر محققین با این موضوع موافق نیستند.
تفاوتهای بین بیماران مطالعه شده و تکنیک های نگهداری و اندازه گیری نمونه ها ممکن است توجیه کننده اختلاف نتایج باشد. اگر مطالعات خوب طراحی شده، گزارش های اولیه مبنی بر وجود آستانه (Threshold) بار ویروسی را ثابت کند، این موضوع بر انتخاب رژیم درمانی مناسب در زنان حامله تأثیر خواهد داشت. برای مثال اگر علیرغم درمانهای ابتدایی، مقدار ویروس بالاتر از حد آستانه برای انتقال باشد، پزشک ممکن است داروی آنتی رتروویروس دیگری که باعث کاهش مقدار ویروس می شود را به رژیم درمان اضافه کند. به هر ترتیب این احتمال فقط در حد یک حدس و گمان است. در حال حاضر از شمارش تعداد ویروس برای مونیتور و تغییر درمان در جهت بهبود مادر و نه برای تنظیم درمان، و نیز برای کاهش میزان انتقال ویروس از مادر به کودک استفاده می شود.
فعلاً اطلاعات کافی برای جایگزینی یک داروی دیگر به جای زیدووودین وجود ندارد. حتی اگر شواهدی از مقاومت به زیدووودین وجود داشته باشد که در این صورت ممکن است پیشگیری از انتقال مادر به کودک نیز بیفایده گردد. مع الوصف در این حالت نیز زیدووودین ممکن است مؤثر باشد. اثبات انتقال جهش های فراری (mutant escape) از مادر به کودک این احتمال را بوجود می آورد که ویروسهای حساس به زیدووودین نیز ممکن است منتقل شوند حتی اگر سوش (strain) و یا گونه های شایع در مادر نیز به دارو حساس نباشند.
تحقیقات بیشتری لازم است تا مشخص شود آیا استفاده از درمان ترکیبی بعنوان جزئی از استراتژی پیش آگهی انتقال گونه های مقاوم مفید است یا خیر. اگر مادر نتواند زیدووودین را تحمل کند، استفاده از یک داروی جایگزین که بالقوه بتواند تعداد ویروس را در زمان قبل از زایمان کاهش دهد، عاقلانه و منطقی است بعد از آن می توان زیدووودین را در طی زایمان (بسته به نوع عارضه ای که زیدووودین ایجاد کرده است) و در زمان نوزادی اضافه نمود.
به طور خلاصه زن حامله باید از مزایای بالینی رژیم های درمانی جدید بهره مند شود و نباید وی را محدود به استفاده از رژیم درمانی تک دارویی نمود. مع الوصف از مصرف مداوم رژیم درمانی تک دارویی نمود. مع الوصف از مصرف مداوم رژیم توصیه شده سرویس بهداشت عمومی یعنی زیدوودین به عنوان جزیی از هر استراتژی درمانی باید مطمئن بود.
در رابطه با پروفیلاکسی برای عفونت های فرصت طلب باید گفت که اگر تعداد سلول های +CD4 به کمتر از 200mm3 رسید، باید پروفیلاکسی علیه PCP شروع شود و اگر این تعداد به کمتر از 50mm3 رسید، پروفیلاکسی بر علیه کمپلکس مایکوباکتریوم آویوم انتراسلولار (MAC) گذاشته شده و همچنین مشاوره چشم پزشکی انجام گردد.
جلوگیری از انتقال پری ناتال
در سال 1994نتیجه تحقیقات ACTG Protocol 076 (AIDS Clinical Trial Group منتشر شد و در آن ثابت شد که استفاده از رژیم زیدووودین در طی حاملگی و زایمان و در طی 6 هفته اول نوزادی قادر است خطر انتقال پری ناتال HIV-1 را به طور قابل توجهی کاهش دهد.
خطر انتقال تقریباً 70% کاهش نشان داد یعنی از 25% در گروه دریافت کننده دارو نما (Placebo) به 80% در گروه دریافت کنندگان زیدووودین رسید. اخیراًACTG Protocol 185 نشان داده است که حتی در زنانی که قبلاً نیز زیدووودین دریافت کرده بودند و یا بیمارانی که تعداد سلول +CD4 آنها کمتر از 200mm3 بود هم می توان نتیجه مشابه گرفت.
رژیم زیدووودین پیشنهادی ACTG Protocol 076، با موفقیت جزو رژیم درمانی ایالات متحده و اروپا قرار گرفت و استفاده از آن موجب کاهش شدید در میزان انتقال پری ناتال شد.
رژیم Protocol 076 به شکل استفاده از زیدووودین صد میلی گرم خوراکی پنج با در روزو یا دویست میلی گرم خوراکی سه بار در روزدرمدت زمان قبل از زایمان (شروع در هفته چهاردهم) می باشد. درهنگام زایمان درمان وریدی باید بکار رود و به صورت دوز اولیه (loading dose) دو میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در طی یک ساعت اول و سپس دوز نگهدارنده (maintenance dose) یک میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در هر ساعت تجویز می شود. در دوران نوزادی، از شربت زیدووودین به مقدار دو میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر شش ساعت برای شش هفته استفاده می شود. اطلاعات اولین در باره بی خطر بوند این رژیم درمانی امید وارد کننده است. تقریباً هزار کودک برای چهار سال پیگیری شدند که در آنها هیچ افزایش خطر بروز تأخیر رشد عصبی و یا کارسینوژنر دیده نشده است. به هر صورت نگرانی کمی وجود دارد که نتیجه گزارشی است (National Cancer NCT Institue) بر اساس تحقیقات روی موشها منتشر کرده است. در آن گزارش عنوان شده بود موشهایی که با مقادیر فراوان زیدووودین در سه ماهه سوم حاملگی مواجه می شوند، بچه موشهایی بدنیا می آورند که در میانسالی به میزان زیادی دچار تومورهای کبدی، ریوی، پوستی و دستگاه ادراری - تناسلی می شوند. گر چه سایر محققین یافته های مشابهی را گزارش نکرده اند اما به هر صورت گزارش NCT آنها را که می خواهند هیچ گونه نگرانی نسبت به این درمان نداشته باشند، ازار می دهد و لذا بر لزوم مشاوره دقیق قبل از درمان و پیگیری دراز مدت تأکید می شود.
در خصوص پایش (monitoring) مادران تحت درمان با زیدووودین، تنها شمارش سلول های خونی و اندازه گیری آنزیم های کبدی در هر ماه کافی است. تنها عارضه ای که با هر شیوعی دیده می شود، آنمی است.
اکثر عفونت های پری ناتال HIV-1 در کشورهای در حال توسعه بوجود می آیند. متأسفانه رژیم زیدووودین در ACTG Protocol 076 آنقدر گران و هزینه بر است که بسیاری از کشورهای غیر صنعتی نمی توانند در مقاطع فراوان از آن استفاده کنند. همچنین اثربخشی آن در جمعیت هایی که مادران با شیر خود نوزادشان را تغذیه می کنند (لذا انتقال بعد از زایمان ممکن می شود) ناشناخته است. پیش گیری ایده آل باید: ارزان، غیرسمی برای مادر و جنین، تجویز آسان، قابل مصرف برای یکبار در روز و یا در زمان محدودتر بوده و توانایی ممانعت از انتقال بعد از زایمان را نیز داشته باشد. نتیجه تحقیقات ACTG Protocol 076 انگیزه لازم را برای انجام بررسی جهانی برروی سایر روشهای کاهنده انتقال ایجاد کرده است.
مداخلاتی که به صورت بالقوه ویروس را کاهش می دهند برموارد زیر تأکید دارند:
1-کاهش مقدار با ویروس مادر
2-تقویت پاسخ ایمنی اختصاصی مادر و جنین علیه HIV-1
3-پروفیلاکسی نوزاد
4-کوششهایی که باعث کاهش مواجهه با ویروس، در پیش از زایمان و بعد از زایمان می شود.
برای کاهش مواجهه با ویروس در حین زایمان می توان مدت زمان پارگی پرده های جنینی را که با میزان انتقال ویروس HIV-1 از مادر به کودک در ارتباط است، به حداقل رساند
فعلاً تنها اثربخشی زیدووودین برای کاهش قابل توجه میزان انتقال ویروس از مادر به کودک به اثبات رسیده است. اخیراً توصیه شده است که زنان آلوده به HIV به عنوان یک راه برای کاهش بیشتر انتقال HIV از مادر به کودک تحت سزارین قرار گیرند، مشغله آینده متخصصین افزایش فهم پاتوژنز انتقال پری ناتال HIV-1 برای طراحی رژیم پیشگیرانه ای است که در سطح جهانی قابل استفاده باشد.
توکسوپلاسموزیس
در ایالات متحده توکسوپلاسموزیس اولیه مادری در طی حاملگی تقریباً در یک مورد از هر 900 حاملگی اتفاق می افتد. این تحقیق بر اساس مطالعه آینده نگری است که برروی سرم 2300 زن حامله در اوایل و اواخر حاملگی انجام شد. این مطالعه که توسط انستیتو بهداشت ملی (National Institues of Health) انجام گرفته است نشان داده است که 38% از زنان بررسی شده، آنتی بادی برعلیه توکسوپلاسما گوندی که نشان دهنده عفونت قبلی بیمار با این ارگانیسم است. را داشته اند وجود آنتی بادی با افزیش سن بیماران مرتبط بوده و شیوع آن در بین زنان سیاه پوست 2 برابر بیشتر از زنان سفید پوست بوده است. هیچ کدام از مادران آزمایش شده در این تحقیق هیچ نشانه ای از تظاهر بالینی با اهمیت نداشتند. تخمین زده می شود که هر سال 3000کودک با عفونت توسکوپلاسما گوندی مادرزادی متولد می شوند.
میکوبیولوژی : انتقال
گربه ها
میزبان نهایی انگل توکسوپلاسما گوندی، گربه است تقریباً نیمی از گربه های آزمایش شده و در ایالات متحده آنتی بادی علیه این انگل را دارند. احتمالاً گربه ها با خوردن جوندگان و پرندگان آلوده وحشی، آلوده می شوند. یک هفته بعد از آلودگی، اووسیست (oocyst) از مدفوع گربه ها دفع می شود. دو هفته قبل از آنکه بهبود خودبخودی آلودگی رخ دهد، دفع اووسیت متوقف میشود. این حیوان مستعد عفونت مجدد با انگل توکسوپلاسما بوده، همچنین ممکن است که وقتی با یک ارگانیسم دیگر آلوده می شود، اووسیت توکسوپلاسما را دفع کند.
شکل5:احتمال انتقال hiv-1مدفوع گربه بسیار عفونت زا است. اووسیت موجود در مدفوع در هوا منتشر شده و وقتی که استنشاق شود می تواند سبب آلودگی گردد. اووسیت بعد از 5-1 روز در مدفوع قدرت بیماریزایی (Sporulation) پیدا می کند و با تمیز کردن روزانه محل زندگی حیوان ممکن است بتوان مانع از انتقال بیماری شد. در هنگام دور ریختن و جابجایی فضولات گربه باید دقت کافی اعمال شود.
گوشت
در اروپا، جایی که در آنجا استفاده از یخچال محدودتر است و معمولاً گوشت منجمد استفاده نمی شود، مصرف گوشت آلوده یکی از علل مهم توکسوپلاسما است. اما، در عوض درایالات متحده اکثراً گوشتها را در یکی از مراحل انتقال و یا نگهداری منجمد می کنند. احتمالاً منجمد کردن گوشت یکی از فاکتورهای تفاوت بروز توکسوپلاسما در آمریکا و اروپا است.
درسطح جهانی حدود یک درصد از گاوها، بیست درصد از خوک ها و سی درصد از گوسفندان آلوده به توکسوپلاسما هستند واین تخمین بر اساس جداسازی ارگانیسم از گوشت حیوانات صورت گرفته است. برای آنکه آلودگی از گوشت منتقل نشود، باید آن را در حرارت کافی بطور کامل پخت.
اپیدمیولوژی
توکسوپلاسماگوندی انتشار جهانی داشته و در هرجایی که گربه وجود دارد گزارش شده است. این بیماری اندکی در مناطق گرمسیری و ساحلی شایع تر بوده و در مناطق سرد، گرم و خشک و یا در ارتفاعات، شیوع کمتری دارد. میزان عفونت در ایالات متحده به طور قابل توجهی از کشور فرانسه کمتر است. در آمریکا میزان شیوع سرمی بیماری در ایالتهای West Central و Mountain کمتر بوده، اما در ایالتهای East Atlantic و Central بیشتر است.
پاتوفیزیولوژی
توکسوپلاسما گوندی به سه شکل وجود دارد: تروفوزوئیت و یا شکل پرولیفراتیو، کیست بافتی و اووسیست. بخش اصلی چرخه زندگی این ارگانیسم در بدن گربه می گذرد و بین 8-5 روز پس از آلودگی گربه، بیشترین تعداد اووسیت تولید می شود. روزانه تا حد ده میلیون اووسیست از طریق مدفوع گربه در یک فاصله زمانی بین 20-7 روز دفع می شود. این اووسیست ها در عرض 3-1 روز رسیده (Spotulate) ودر خاک مرطوب می توانند برای چند ماه بیماریزایی خود را حفظ کنند. بعضی از موجودات (مثل مگس) ممکن است اووسیست ها را از محل اولیه جابجا کرده و بداخل غذا بزند. همچنین احتمالاً اووسیست ها می توانند از لانه آلوده و خشک شده حیوان در هوا پخش شده و باعث آلودگی انسان شوند.
انتقال داخل رحمی
نوزادان با توکسوپلاسمای مادرزادی، عفونت را در داخل رحم از مادران مبتلا به فرم حاد بیماری به شکل انتقال جفتی انگل کسب می کنند. عفونت های مزمن (عفونتهایی که شروع آنها قبل از حاملگی بوده است) نمی توانند منجر به عفونت مادرزادی شوند، به جز در موارد نادری که مادر ضعیف سیتسم ایمنی داشته باشد (مثل بیماری HIV یا بیمارانی که بدلیل لوپوس اریتماتو منتشر از کورتون استفاده می کنند).
در کل، احتمالاً عفونت جنینی در هر سه ماهه حاملگی افزایش می یابد به طوریکه تقریباً در سه ماهه های اول، دوم و سوم به ترتیب برابر با پانزده درصد، بیست و پنج درصد و شصت درصد می باشد. شدت آسیب ناشی از توکسوپلاسمای مادرزادی نیز با زمان عفونت مادری ارتباط دارد اما در اینجا برعکس هر چقدر به طرف ترم نزدیکتر باشد این خطر کاهش می یابد.
حدوداً در ده درصد مواردی که عفونت در سه ماهه اول اتفاق می افتد، مرگ جنینی ویا بیماری شدید جنین بوجود می آید. این عوارض در عفونت سه ماهه سوم بسیار نادر هستند. در سه ماهه های سوم بسیار نادر هستند. در سه ماهه های دوم و سوم آسیب های خفیف جنینی شایع تر هستند (جدود پنج درصد). عفونت های ساب کلینیکال جنینی از حدود دو درصد در سه ماهه اول به پنجاه در سه ماهه سوم افزایش می یابد.
نتایج مطالعه مورد - شاهدی، برروی زنان، پیش آگهی
بد حاملگی را نشان داده است که عفونت حاد می تواند باعث زایمان پره ترم و مرده زایی نیز گردد، اما باعث سقط خوبخودی نمی شود. عفونت مزمن توکسوپلاسما در حاملگی با هیچ گونه عارضه ای همراه نبوده است.
تشخیص در حاملگی
مادر
عفونت مادری با توکسوپلاسماگوندی معمولاً بدون علامت است. گرچه 20-10% از مادران مبتلا ممکن است لمفادونوپاتی داشته باشند. شایع ترین یافته در توکسوپلاسموز حاد مادر لمفادنوپاتی خلفی گردن است. همچنین این بیماری می تواند منجر به ایجاد سندرم شبه مونونوکلئوز با خستگی، سستی و بندرت آنسفالیت شود. در هر زن حامله ای که با لمفادنوپاتی مخصوصاً در زنجیره خلفی گردن و یا با سندرم شبه مونونوکلئوز مراجعه کند باید توکسوپلاسموز حاد را در نظر داشت. در هر صورت اکثر افرادی که عفونت حاد با توکسوپلاسما می گیرند، بدون علامت هستند.
تشخیص عفونت اولیه با توکسوپلاسما در طی حاملگی نیاز دارد به : 1- نشان دادن تغییر سرمی (Seroconversion). 2- افزایش قابل توجه تیتر آنتی بادی در سرم مادر در دو فاصله زمانی متفاوت 3-پیدا کردن آنتی بادی از نوع IgM اختصاصی توکسوپلاسما.
هنگام عفونت اولیه توکسوپلاسما در بالغین سریعاً آنتی بادی IgM و IgG برضد انگل ایجاد می شود. آنتی بادی IgG اختصاصی توکسوپلاسما در طی دو هفته اول بعد از عفونت ایجاد شده، در عرض 8-6 هفته به اوج می رسد، در طی چند ماه بعدی کاهش یافته و سپس برای همه عمر در بدن باقی می ماند.
تولید IgM اختصاصی توکسوپلاسما در طی ده روز بعد از عفونت شروع شده و می تواند برای شش ماه تا بیشتر از شش سال در بدن باقی بماند.
از آنجایی که انتی بادی IgM برای چند ماه بالا باقی می ماند، از این تست ممکن است نتوان در اثبات عفونت اولیه در زن حامله استفاده نمود. اندازه گیری IgM با روش الایزا اکثراً نشان دهنده تیتر بالای این آنتی بادی است که برای چند سال باقی می ماند. اما سنجش IgM اختصاصی توکسوپلاسما با روش Indirect Immunofluorescence IFA Antibody) معمولاً تیتر بالای آنتی باید را فقط تا شش ماه نشان می دهد از آن سریعاً کاهش می یابد. بنابراین تست IFA برای افتراق عفونت اولیه از نوع مزمن در زن حامله از الایزا مفید تر است. تقریباً در پنجاه درصد موارد، پلاسنتای مبتلا به عفونت مادرزادی حاوی کیست توکسوپلاسما در آزمایش هیستولوژی است که تأییدی بر تشخیص عفونت حاد در مادر است. همچنین در 25-2% از موارد، ارگانیسم را می توان از بافت پلاسنتایی مادران مبتلا به فرم حاد بیماری جدا کرد. جداسازی ارگانیسم از نمونه های بافتی، Buffy Coat خون هپارینه و سایر مایعات بدن نیز می تواند برای تشخیص مورد استفاده قرار گیرد. بدنبال تلقیح این نمونه ها در کشت های بافتی و یا بداخل حفره صفاقی موش، انگل توکسوپلاسما تولید خواهد شد.
تشخیص قبل از زایمان
تشخیص قبل از زایمان توکسوپلاسمای جنینی بر اساس کشت مایع آمنیون (20-15سی سی) و یا کشت خون جنین (3-1/5 سی سی) که به ترتیب در هنگام آمنیوسنتز تشخیص و یا کوردوسنتز گرفته میشود، صورت می گیرد. به طور شایع نمونه ها در موش و یا سلول های فیبروبلاست کشت داده می شوند. مشکل اصلی تکنیک کشت وقت زیادی است که برای حصول نتیجه کامل لازم است. بعلاوه، تعداد بسیار اندکی از آزمایشگاهها توانایی انجام این کار را دارند. همچنین برای تشخیص قبل از زایمان عفونت جنینی می توان از IgM اختصاصی توکسوپلاسما در خون جنینی استفاده کرد. متاسفانه آنتی بادی IgM اختصاصی جنینی تا 24-21 هفته حاملگی بوجود نمی آید ونیز تنها حدوداً در 15% از موارد مثبت می شود. از (Polymerase PCR Chain Reaction) برای شناسایی توکسوپلاسما گوندی در تشخیص عفونت جنینی داخل رحم استفاده می شود.
در یک مطالعه بزرگ که طی آن 339 جنین مورد ارزیابی قرار گرفتند ومشخص شد که 34 نفر از آنها بطریق معمول آلوده شده بودند، روش PCR نتیجه بهتری از تست های معمولی داشت (حساسیت 97/4% در مقابل 98/7%). اخیراً نشان داده شده است که پیدا کردن IgA اختصاصی توکسوپلاسما ممکن است یک روش قابل اعتماد در تشخیص توکسوپلاسمای نوزادی باشد.
کودک
اکثر نوزادانی که به طور مادرزادی آلوده میشوند، در موقع تولد بدون علامت هستند. تعدادی از این نوزادان بدون علامت که درمان نشدند بعداً تظاهرات تأخیری و بالقوه شدیدی را نشان خواهند داد. در بیست درصد از نوزادان آلوده که در موقع تولد دارای علائم واضح بالینی هستند، میت وان یافته های متعدد بالینی را پیدا کرد. شایع ترین این یافته ها عبارتند از : کوریوتینیت، زردی، تب و بزرگی کبد و طحال، در موارد شدید ممکن است که هیدروسفالی یا میکروسفالی و کلسیفیکاسیون مغز نیز دیده شود. وجود IgM اختصاصی توکسوپلاسما تشخیصی است، اما تقریباً در بیست درصد از نوزادان بیمار در موقع تولد نمی توان این آنتی بادی را پیدا کرد.
درمان و پیشگیری
درمان توکسوپلاسما در بالغین بیشتر حمایتی است. به جز در موارد ضعف ایمنی شدید، پیش آگهی عفونت حاد خوب است.
زنان حامله مبتلا به عفونت حاد را باید با ترکیب پریمتامین، اسید فولینیک و یک سولفانامید درمان کرد. احتمالاً این رژیم درمانی مانع از انتقال بیماری به جنین شده و نیز پیش آگهی بیماری درجنین را در صورت ابتلاء بهتر می کند. در یکی از مطالعات، در کشور فرانسه، 163 مادر مبتلا به توکسوپلاسما با تشخیص قبل از هفته 28 حاملگی را با اسپیرامایسین (Spiramycin) درمان کردند ( به 23 نفر نیز سولفادیازین و پریمتامین دادند). سه جنین در داخل رحم مردند و 27 نوزاد با توکسوپلاسمای مادرزادی متولد شدند. همه این 27 نوزاد بدون علامت بودند و در 15 و 71 ماهگی هم تکامل عصبی نرمالی داشتند.
رژیم استاندارد پریمتامین 25 میلی گرم خوراکی / روزانه و سولفادیازین یک گرم خوراکی چهار بار در روز یکسال است. پریمتامین یک آنتاگونیست اسید فولیک است. لذا در صورت استفاده از آن در سه ماهه اول باید بر خطر بالقوه تراتوژنیسیته این دارو غلبه کند. برای جبران کمبود اسید فولیک ناشی از مصرف پریمتامین باید یک روز در میان از اسید فولینیک به مقدار شش گرم خوراکی و یا عضلانی استفاده کرد.
اسپیرامایسین، داروی دیگری که در درمان توکسوپلاسموز حاد استفاده میشود، را می توان در آمریکا از CDC تهیه کرد. البته این دارو بیشتر در اروپا استفاده میشود. در ایالات متحده مطالعه خوب کنترل شده ای برای اثربخشی این دارو وجود ندارد. تا به امروز مصرف آن برای انسان و یا حیوان تراتوژن نبوده است. به زنان حامله حساس به این انگل باید توصیه کرد که از خوردن گوشت خام و یا کم پخته شده پرهیز کنند و از تماس نزدیک با گربه مثل تمیزکردن لانه این حیوان بپرهیزند. سایر اقدامات پیشگیرانه مهم برای زنان حامله در خطر، شامل جوشاندن همیشگی آب برای مصرف، شستن بسیار زیاد سبزیجات و میوه جات مصرف گوشتی که حداقل در 159 درجه فارنهایت پخته شده ویا دودی شده باشد، می شود.
درکشورهایی که میزان شیوع سرمی بیماری زیاد است مثل کشور فرانسه غربالگری بطور روتین برای تشخیص موارد جدید بیماری مفدی است. با این کار میت وان آلودگی جنین را قبل از زایمان تشخیص داد آنگاه بیمار را درمان کرده و یا حاملگی وی را خاتمه داد درحال حاضر برای غربالگری روتین در آمریکا اجماع نظر وجود ندارد.
امروزه کنترل بیماری برروی غربالگری نوزادان متمرکز است و براساس آن نوزادان آلوده کشف شده و درمان می شوند و بدین ترتیب عوارض بیماری ناشی از عدم درمان به حداقل میرسد. تعداد زیادی از بچه های آلوده را می توان با سنجش IgM تشخیص داد. نشان داده شده است که در صورت درمان این نوزادان عوارض چشمی و نورولوژیک بعدی بسیار کم خواهد بود.
سیتو مگالوویروس (CMV)
سیتو مگالوویروس (CMV) یکی از ویروسهای خانواده هرپس ویروسها است و شایع ترین علت ویروسی عفونت های مادزادی است که تقریباً یک درصد از نوزادان زنده متولد شده به آن آلوده هستند. حدود 35000 نوزاد هر ساله در ایالات متحده آمریکا آلوده به این ویروس متولد می شوند. جنین، عفونت CMV را در داخل رحم از مادری که درهنگام حاملگی آلوده شده و یا عفونت قبلی وی دوباره فعال شده است، می گردد. گر چه بیماری دوباره فعال شده (reactivated) در زن حامله مسئول پیش از پنجاه درصد عفونتهای مادرزادی است ولی احتمال آنکه عفونت اولیه CMV منجر به درگیری شدید علامت دار جنین شود بیشتر است. بنظر می رسد در عفونت های دوباره
فعال شده،انتقال غیر فعال آنتی بادی IgG اختصاصی مادر در داخل رحم باعث محافظت جنین در مقابل CMV شود.
تعداد بسیارزیادی از نوزادان مبتلا به CMV مادرزادی (نوددرصد) بدون علامت هستند اما تعدادی نیز (ده درصد) شواهدی از بیماری را دردوران نوزادی نشان می دهند. تقریباً ده درصد از نوزادان علامت دار، نمای کامل (Full-blown) بیماری انکلوزیون سیتومگال را بروز می دهند. ده درصد از نوزادان آلوده که در موقع تولد بدون علامت هستند، بعداً علائم مربوط به عفونت CMV را نشان خواهند داد. در این موارد شایع ترین علائم بیماری کندذهنی و کری است. این نوزادان برای چند ماه مقادیر زیادی از ویروس را از طریق ادرار و بزاق دفع می کنند.
همچنین نوزادان ممکن است عفونت CMV را بعد از زایمان از طریق زیر بگیرند:
1-تماس با مایعات آلوده بدن مادر مثل ترشحات سرویکس، ادرار، بزاق وشیر.
2-از طریق دریافت خون و یا پیوند بافت از یک دهنده آلوده.
3-شایع ترین راه، از طریق تماس با افراد آلوده در اماکنی نظیر بخش نوزادان، مهد کودکها و یا تماس با سایر اعضاء خانواده است.
به این موارد، در مقابل عفونت مادرزادی، عفونت اکتسابی CMV می گویند.
میکروبیولوژی
CMV یک هرپس ویروس است که قطری حدود 180 نانومتر دارد و توسط یک کپسید (Capsid) 20 وجهی حاوی 162 کپسومر پوشیده شده است. در داخل کپسید یک DNA دو رشته ای با حدود 240 کیلو باز قرار دارد که خود توسط یک پوشش دو لایه ای چربی محدود شده است. تشخیص عفونت CMV نیاز به اثبات آزمایشگاهی دارد و نمی توان تنها بر اساس یافته های بالینی این بیماری را تشخیص داد. تغییر سرمی، سنجش آنتی بادی مونوکلونال بر علیه CMV و PCR از جمله روشهایی هستند که در حال حاضر برای تشخیص بکار می روند.
مقدار پاسخ آنتی بادی، چه مادری و چه جنینی، نقش کم اهمیت تری در انتقال ویروس و ایجاد بیماری علامت دار در جنین ایفا می کنند تا سایر فاکتورهای ویروسی مثل مقدار ویرمی مادری و یا زمانی از حاملگی که عفونت در مادر بوجود آمده است.
اپیدمیولوژی
شیوع سرمی عفونت CMV در بالغین، تفاوتهای قابل توجه جغرافیایی دارد. این میزان بسته به جایی که بررسی در آنجا انجام گرفته، از 100-40% متفاوت است. میزان شیوع سرمی معمولاً در کشورهایی که وضعیت اجتماعی - اقتصادی پایین دارند بالا می باشد. خطر ایجاد تغییر سرمی در زنانی که قبل از حاملگی سرولوژی منفی دارند حدود 2% است. میزان عفونت در دو دوره از زندگی هر فرد خیلی بالاست: پری ناتال (ناشی از انتقال مادر به کودک - انتقال هنگام شیردادن و انتقال کودک به کودک) و دوران بارداری(بالاخص ناشی از انتقال جنسی). زنان حامله عفونت CMV را یا از طریق حلقی - دهانی دفع می کنند و برای مدت طولانی عفونت زا هستند) می گیرند و یا از راه تماس جنسی.
پاتوفیزیولوژی
مادر
تعداد زیادی از زنان حامله با عفونت اولیه CMV بدون علامت هستند. اگر بیماری علامت دار شود معمولاً به شکل سندرم شبه مونونوکلئوز شامل: لمفادنوپاتی، خستگی، بی حالی، فارنژیت و تب تظاهر پیدا می کند. آنتی بادی اختصاصی IgM)CMV) در طی چند روز بعد از عفونت بوجود آمده و برای چند ماه باقی می ماند. IgG اختصاصی CMV نیز سریعاً ساخته شده ولی برای همه عمر باقی می ماند.
بعد از عفونت اولیه ویروس CMV وارد مرحله نهفته می شود (Latent Phase). این ویروس بطور شایع در زمانهای متفاوت دوباره فعال شده و از طریق نازوفارنکس، سرویکس، ادرار، بزاق و شیر دفع می شود. دفع ویروس در طی حاملگی افزایش می یابد و هر چقدر میزان دفع ویروس از سرویکس در زمان ترم زیادتر باشد، احتمال آلوده شدن نوزاد نیز بیشتر است.
شیرخوار
آلوده شدن نوزاد در زمان تولد بسیار شایع تر از عفونت مادرزادی (Congenital) است، اما عواقب کمتری دارد. در عفونت اولیه مادر میزان بروز عفونت مادرزادی تا حد 55%
گزارش شده است. موارد شدید و علامت دار بیماری در فرم مادرزادی بیشتر ناشی از عفونت اولیه و عفونت مادر در اوایل حاملگی است تا عود عفونت در مادر.
در این موارد شایع ترین یافته ها عبارتند از : بزرگی کبد و طحال، زردی، راش پتشیال منتشر و میکروسفالی، یافته های کمتر شایع شامل: کوریورتینیت (با و یا بدون آتروفی عصب اپتیک)، پنومونی، کلسیفیکاسیون مغز، میکروفتالمی، تشنج و آتروفی مخچه ای و یا سربرال می باشند. مرگ و میر نوزادان مبتلا به فرم علامت دار بیماری تقریباً سی درصد است. حدود ده درصد از نوزادانی که در موقع تولد بدون علامت هستند، بعداً علائم مربوط به عفونت CMV را نشان خواهند داد. در این موارد شایع ترین علامت کند ذهنی و کری است.
تشخیص
مادر
حدود 1/3 تا 2/3 از زنان باردار دارای آنتی بادی IgG بر علیه CMV هستند که نشان دهنده عفونت قبلی آنان می باشد. برای تشخیص عفونت حاد ویروسی CMV بدست آوردن IgM اختصاصی این ویروس مفید است اما تنها در هشتاد درصد از زنان با عفونت اولیه می توان این آنتی بادی را پیدا کرد. علاوه بر آن در بیش از 1/3 مادران مبتلا به عود بیماری نیز IgM اختصاصی CMV دیده می شود. این آنتی بادی 6-4 ماه پس از عفونت اولیه در بدن باقی می ماند و بعضی از روشهای سنجش آن نیز به خاطر ایجاد واکنش متقابل با سایر هرپس ویروسها، آنتی بادی ضد هسته ای و یا فاکتور روماتوئید ممکن است که پاسخ مثبت کاذب بدهند. گر چه ویروس CMV یک ویروس کبد دوست (هپاتوتروپ) است ولی در عفونت اولیه و یا در عود آن، بندرت آنزیم های کبدی افزایش می یابند. برای تشخیص عفونت CMV، روش کشت ویروس یک استاندارد طلایی (gold standard) است اما قادر به افتراق عفونت اولیه از فرم راجعه آن نیست. معمولاً ویروس را می توان از سرویکس، نازوفارنکس و ادرار آلوده بدست آورد.
قبل از زایمان(Prenatal)
سونوگرافی برای دیدن بعضی از اختلالات جنینی، که ممکن است ناشی از عفونت با CMY باشد، مفید است. یافته های غیر اختصاصی در سونوگرافی نظیر هیدورپس جنینی، تاخیر رشد داخل رحمی، پلی هیدرآمنیوس، آسیت جنینی و آنومالی های اختصاصی CNS( مثل بزرگ شدن بطن ها، کلسیفیکاسیون بطن) به نفع عفونت های داخل رحمی مخصوصاً CMY می باشند، لذا در این موارد باید با انجام آمنیوسنتز ویا گرفتن نمونه خون بند ناف بررسی بیشتر صورت گیرد.
آقای Lynch و همکاران گزارش کردند که با استفاده از ترکیب کشت مایع آمنیون و اندازه گیری IgM تام و اختصاصی و نیز اندازه گیری Y-glutamyl transpeptidase (T-glutamyl transterase از نمونه خون جنینی، می توان عفونت جنینی را قبل از زایمان تشخیص داد. برای تعیین حساسیت و ویژگی این روش در تشخیص قبل از زایمان عفونت جنینی، مطالعات بیشتری لازم است.
درمان
مادر
در هنگام بارداری 2% از زنان حساس در خطر ابتلا به عفونت اولیه CMV می باشند. از آنجایی که این خطر نسبتاً کمی است و همچنین احتمال آسیب به جنین از آن نیز کمتر است و نیز بخاطر آنکه درمان موثری برای جنین آلوده در دسترس نیست، لذا به طور روتین انجام آزمایش سرولوژی برای زنان باردار توصیه نمی شود. احتمالاً مهم ترین روش پیشگیری از ابتلا مادر به عفونت اولیه در دوران حاملگی، به حداقل رساندن مواجهه یا ویرووس در اماکن پرخطر مثل شیرخوارگاهها - مهد کودکها و سایر اماکن با تعداد فراوان کودک می باشد. برای به حداقل رساندن انتشار ویروس باید دستها با دقت شسته شده و از تماس با مایعات بدن که بالقوه آلوده کننده هستند، پرهیز کرد. در حال حاضر هیچ پروتکلی برای استفاده از داروهای ضد ویروسی نظیر اسیکلووبر (Zovirax) و یا گان سیکلوویر (Cytovere) برای کاهش انتثال CMV از مادر به کودک وجود ندارد.
شیرخوار
عفونت های علامت دار بالینی نوزادان را باید با اقدامات حمایتی درمان نمود. در موارد شدید بیماری می توان از داروهای ضد ویروسی نظیر اسیکلووبر و با گان سیکلووبر برای سرکوب عفونت استفاده کرد. اما بعد از قطع دارو، علائم عفونت ویروسی مجدداً ظاهر می شود. همچنین از سدیم فوسکارنت (Foscavir) نیز برای فرم علامت دار بیماری در
نوزادی استفاده شده که در کاهش دفع ویروس موثر بوده است.
ویروس هرپس سیمپلکس (HSV)
ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) یک عامل بسیار شایع در بین بیماریهای منتقله جنسی (Swxually Transmitted) است و می تواند در نوزادی که در دوران پیش ازتولد آلوده شده است عوارض تخریب کننده ای به دنبال داشته باشد. در طی چند سال گذشته، به خاطر کم شدن اعتماد نسبت به سزارین، درمان عفونت هرپسی در حاملگی پیشرفت قابل توجه ای داشته است.
میکروبیولوژی
HSV یک ویروس کپسول دارد (encapulated) حاوی DNA دو رشته ای است که سطوح مخاطی حساس را آلوده می کند. تقریباً پنجاه درصد از توالی ژنومی DNA ویروس های HSV-1 و HSV-2 با هم مشترک هستند. HSV-1 بیشتر دهان و HSV-2 بیشتر ناحیه ژنیتال را مبتلا می کند. هر کدام از این دو می توانند باعث بروز عفونت شدید در نوزاد گردند. ایمنی به یکی از این ویروسها ممکن است باعث تخفیف تظاهرات عفونت با نوع دیگر شود.
اپیدمیولوژی
با بررسیهای سرولوژن آلودگی به این ویروس در افرادی که از نظر جنسی فعال هستند، بیست درصد تخمین زده میشود، و این درحالی است که تنها حدود پنج درصد از افراد سنین باروری، سابقه عفونت بالینی هرپس را دارا می باشند.
احتمالاًتفاوت بین این دو آمار ناشی از وجود آنتی بادی علیه HSV-1 است که فرد را به اندازه کافی علیه HSV-2 محافظت کرده وباعث تخفیف علائم بیماری ناشی از آن می شود.
این ویروس هم از افراد علامت دار و هم از بیماران بدون علامت منتقل می شود. شواهدی که به نفع احتمال افزایش شیوع و یا شدت عفونت HSV ژنیتال در حاملگی باشد، اندک است.
در یک مطالعه برروی بیماران انتخاب نشده (unselected)، تنها در یک درصد تا 0/4% از تمام زایمانها، دفع ویروس HSV رخ داده است. در مطالعات دیگر بر روی زنان حامله با سابقه عفونت HSV، شیوع موارد کشت مثبت در آنهایی که فاقد علامت یماری بودند، 0/2% تا 7/4% بود. حدس زده میشود که اگر به جای کشت از PCR استفاده شود، شیوع دفع ویروس در حدود 8 برابر بیشتر خواهد بود. میزان دفع ویروس در هنگام ترم از سایر دوران حاملگی بیشتر نیست.
متاسفانه از جهت درمانی، اکثر زنانی که دفع کننده ویروس هستند، از آلودگی خود به HSV اطلاعی ندارند.
پاتوفیزیولوژی
دوره کمون HSV، دو تا ده روز است که بعد از آن عفونت اولیه با مشخصه ایجاد وزیکولهای موضعی و پاسخ برجسته سیستم ایمنی سلولی شروع می شود. ویروس از اعصاب حسی محیطی بالا رفته و با قرار گیری در گانگلیون ریشه عصب، وارد مرحله نهفته (latent phase) می شود.
با مکانیسم های ناشناخته ای، بیماری HSV متناوباً تشدید می شود. عفونت با این ویروس به صورتع عفونت اولیه (درمان 3-2هفته)، عود (دوره درمان 10-5 روز) ویا فرم بدون علامت دیده میشود. عفونت اولیه بیشترین خطر را برای مادر و جنین دارد. از نظر بالینی افتراق فرم اولیه بیماری از فرم راجعه آن بسیار مشکل است.
نیمی از نوزادانی که با زایمان واژینال از مادران مبتلا به فرم اولیه بیماری بدنیا می آیند، آلوده به ویروس HSV خواهند شد ولی در مقابل، این میزان برای کودکان بدنیا آمده از مادران مبتلا به عود بیماری تنها 4% است.
عفونت اولیه همچنین ممکن است که با سقط، تولد با وزن کم، تولد قبل از ترم و بندرت عفونت مادرزادی همراه باشد.
مدت زمان دفع ویروس در عفونت اولیه (1 تا 2 هفته) به طور قابل توجه ای از مدت زمان دفع ویروس در فرم عود بیماری (3 تا 6روز) بیشتر است.
تقریبا 7 روز بعد از شروع عفونت اولیه، آنتی بادی ضد ویروس در بدن ظاهر می شود و در عرض 3-2 هفته به اوج خود می رسد و معمولاً برای همه عمر باقی می ماند، در عود عفونت، تیتر آنتی بادی افزایش قابل توجهی ندارد.
تفاوت بارزی که بین میزان ابتلا در نوزادان متولد شده از مادران با عفونت (4%) وجود دارد. این گمان را بوجود می آورد
که آنتی بادی مادری حداقل مقدار کمی محافظت در مقابل ویروس ایجاد می کند. در هنگام عود عفونت که ویروس در هنگام زایمان واژینال وجود دارد، میزان تخمین عفونت نوزادی 8-0% است.
خوشبختانه در حاملگی، عفونت منتشر HSV اولیه نادر است اما در صورت وجود، با مرگ و میر زیاد مادر و جنین همراه خواهد بود و لذا در این مورد، درمان ضد ویروسی سیستمیک توصیه می شود.
گرچه دفع HSV تقریباً در 0/1درصد تا 0/4درصد از زایمان ها بوجود می آید اما عفونت نوزادی از این هم کمتر دیده می شود وتقریباً 0/01 تا 0/4درصد از زایمانها را شامل می شود. دلیل این اختلاف ده برابری بین عفونت مادر و درگیری نوزاد، مشخص نیست، اما احتمالاً ناشی از اثرات محافظتی آنتی بادی مادری و کم بودن تعداد ویروسی است که نوزاد در هنگام تولد با آن موجه می شود. اگر دفع ویروس در زمینه عفونت بدون علامت بالینی باشد، مقدار ویروس چندین لگاریتم کمتر از زمانی است که دفع ویروس همراه با عفونت اولیه هرپسی است.
عفونت نوزادی ممکن است ناشی از HSV-1 و یا HSV-2 باشد. مع الوصف اکثر عفونت های هرپس نوزادی، منشاء مادری دارند که ثانویه به عفونت بالا رونده از پرده های پاره جنینی و یا کولونیزاسیون هنگام تولد ایجاد می شوند.
همانگونه که ذکر شد، تقریباً 50% از مادران مبتلا به عفونت اولیه هرپس ژنیتال که زایمان واژینال دارند، عفونت را به نوزاد خود منتقل می کنند. از این تعداد نوزادان آلوده، شصت درصد در دوران نوزادی خواهند مرد و تقریباً 50% از باقی ماندگان، مشکلاتی قابل توجه نظیر میکروسفالی، کند ذهنی، تشنج، میکروفتالمی، دیس پلازی رتین، کوریورتینیت، مننژیت، اسنفالیت، افزایش تون عضلاتع آپنه و کوما خواهند داشت.
همچنین ممکن است نوزادان با شیوع کمتر عفونت را از تماس با پدر و مادرشان و با سایر اعضای خانواده که آلوده هستند دیگر نوزادان الوده و یا از کارکنان مراکز بهداشتی درمانی بگیرند.
گرچه گزارشهای پراکنده از مالفورماسیون جنین هایی که در داخل رحم آلوده به این ویروس شده اند (congenitally infected) وجود دارد ولی سایر محققین چنین ارتباطی را پیدا نکرده اند.
تشخیص
تشخیص عفونت اولیه هرپسی، با معاینه بالینی، نسبتاً آسان است اما ممکن است تنها با اتکا بر یافته های بالینی، تشخیص عود عفونت مشکل باشد، ولی باید در نظر داشت که سایر ضایعات اولسراتیو (مثل سیفلیس و شانکروئید) هم ممکن است ایجاد شوند که باید آنها را از HSV افتراق داد.
بهترین روش برای تایید تشخیص عفونت HSV، جدا کردن ویروس با انجام کشت بافتی است. سایر روشهای سیتولوژیک، مثل پاپ اسمیر و تست Tzanck از حساسیت و صحت کمتری برخوردار هستند. تست های سریع تر و صحیح تر نظیر PCR در کارهای تحقیقاتی استفاده می شوند و بدون شک سرانجام در پزشکی بالینی نیز استفاده خواهند شد.
اداره بیمار
پیش از زایمان
باید به خاطرداشت که عفونت HSV یک بیمار منتقله جنسی (STD) است و زنانی که در طی حاملگی به آن دچار می شوند، لازم است برای سایر علل STD هم مورد بررسی قرار گیرند.
در ده سال گذشته نحوه اداره بیماران برای کاهش و پیشگیری از انتقال ویروس از مادر به کودک، تغییر زیادی پیدا کرده است. قبلا توصیه می شد که در سه ماه سوم بارداری، برای کشف عود عفونت و یا دفع بدون علامت ویروس، کشت ویروس در تمام زنان حامله ای که از نظر بالینی مشکوک به HSV ژنیتال هستند و زنانیک ه سابقه عفونت HSV داشتند و همچنین آنانی که شریک جنسی مبتلا به HSV دارند، انجام گیرد. آنهاییکه کشت شان در نزدیکیهای ترم مثبت می شد، برای جلوگیری از تماس نوزادان با ویروس، تحت انجام عمل سزارین قرار می گرفتند.
این پروتکل بر روی میزان بروز عفونت هرپس نوزادی، به چند دلیل، تاثیر اندک داشته است، اکثر زنانی که نوزادشان با عفونت هرپس نوزادی متولد می شدند، نه سابقه ای از عفونت هرپس داشتند و نه در درمان زایمان، علامت بالینی
بیماری به شکل ضایع ژنیتال داشتند و لذا واضح است که برای آنان کشت ویروس انجام نمی شد.
هزینه انجام استراتژی غربالگری هفتگی برای جلوگیری از بروز هر مورد عفونت هرپس نوزاد، تقریباً1/8 میلیون دلار محاسبه شده است. روشن نیست که مقدار کاهش مورتالیتی و موربیدیتی حاصل از چنین پروتکلی بر احتمال مرگ ومیر مادر درنتیجه عوارض حاصل از سزارین، غلبه کند. علاوه بر آن با انجام سزارین حتی در صورت سالم بودن پرده های جنینی، احتمال تولد نوزاد مبتلا به هرپس نوزادی به صفر نمی رسد.
در یک مطالعه چند مرکزی اخیر، دیده شده است که دوازده درصد از موارد عفونت هرپسی نوزادی علی رغم انجام سزارین و سالم بودن پرده های جنینی اتفاق افتاده است.
در حال حاضر برای زنان حامله با عفونت HSV، موارد زیر توصیه می شود.
* اگر زنی در حاملگی ضایعات فعال HSV داشته باشد، برای تأیید تشخیص باید کشت ویروس انجام گیرد. اگر در هنگام زایمان (labor) هیچ ضایعه ای قابل رویت نباشد، انجام زایمان واژنیال قابل قبول است.
* انجام کشت های منظم هفتگی در زنان بارداری که سابقه عفونت هرپسی داشتند ولی در حال حاضر هیچ ضایعه قابل رویتی ندارند، لازم نیست و انجام زایمان واژینال پذیرفتنی است.
* عفونت هرپسی درهر دوره ای از بارداری که باشد، انجام آمنیوسنتز برای رد عفونت داخل رحمی توصیه نمی شود.
اخیراً حدس زده می شود که پروفیلاکسی با آسیکلوویر خوراکی ممکن است در پیشگیری از عود نقش داشته باشد و لذا می تواند نیاز به سزارین را کاهش دهد. با انجام آنالیز تصمیم گیری (decision analysis)، به صرفه بودن این استراتژی اثبات شد. گرچه آسیکلوویر یک داروی نوکلئوزیدی است که با DNA ترکیب می شود اما تا به امروز در نوزادانی که با این دارو تماس داشتند، هیچ عارضه ای دیده نشده است. آزمون های مقدماتی با اسیکلوویر در حاملگی، نشان دهنده کاهش موارد سزارین بدون افزایش موریدیتی نوزادان می باشد.
حین زایمان (Intrapatum)
در حال حاضر توصیه می شود که بیماران با ضایعات HSV قابل رویت در هنگام ترم که در حال زایمان می باشند و یا پره جنینی آنها پاره شده است، سزارین شوند، مدت زمان پارگی پرده های جنینی نباید بر روی تصمیم انجام سزارین تاثیر بگذارد، زیرا بعضی از نوزادان متولد شه از مادران با ضایعات HSV واضح و پارگی پرده جنین برای 24 ساعت ویا بیشتر، آلوده نشدند.
اخیراً بعضی از صاحب نظران، سایت انجام سزارین در موارد عود ضایعات HSV را زیر سئوال برده اند، و این بیشتر به خاطر وجود انتی بادی HSV از مادر به فرزند را کاملاً کاهش دهد. با این وجود اکثر پزشکان امریکا، تا تغییر توصیه کالج متخصصین زنان و زایمان آمریکا برای چنین بیمارانی نیز سزارین توصیه می کنند.
برای آن دسته از بیمارانی که عفونت فعال HSV دارند و دچار پارگی زودرس پرده های جنینی می شوند (PROM)، اطلاعات کافی برای توصیه یک پروتکل درمانی که قابل استفاده در شرایط بالینی مختلف باشد، وجود ندارد، در این مورد باید خطر تولد نوزادان بسیار نارس، در مقابل خطر تولد نوزاد با عفونت هرپسی سنجیده شود.
گزارش های موردی متعددی ( scalp electrodes) به عنوان یک علت نادر عفونت نوزادی شناخته شده است، اما در صورت لزوم ارزیابی کامل شرایط جنینی، حتی اگرمادر سابقه عفونت HSV داشته باشد، می توان از این الکترودها برای پایش جنین استفاده کرد و استفاده از آن کنترااندیکه نیست.
پیشنهاد می شود که در زنان با سابقه عفونت HSV، برای ارزیابی نیاز به درمان نوزاد، کشت ویروسی انجام گرد.
درمان
فعلاً برای عفونت HSV، راه علاج شناخته شده ای وجود ندارد. در زنان غیر حامله هم برای درمان عفونت اولیه هرپسی و هم برای جلوگیری از عود عفونت، از آنالوگ پورین، آسیکلوویر، استفاده می شود.
پیشگیری
گرچه جداسازی نوزاد از مادر آلوده مورد نیاز نیست، ولی به زانوی آلوده توصیه می شود که برای جلوگیری از آلوده شدن نوزاد، بهداشت خوب داشته و همیشه دستهایش را بشوید.
باید تمام تلاش و سعی را بکار بست تا مانع از تماس مستقیم نوزاد با ضایعات هرپسی شد.
خلاصه نکات:
|
*بر طبق توصیه باید برای همه زنان حامله تستhiv انجام گیرد
*باید تعدادسلولهای +cd4 وبار ویروسی (viral load)زنان حامله که آلودهhiv هستند به طور منظم مونیتور شود .
*بر اساس پروتکل actg 076هوهی زنان آلوده به hiv بایدzdv دریافت کنند .
*در دوران قبل از زایمان باید استا نداردهای مراقبت از بیماران آلوده بهhiv تقویت شود .
*در زنان آلوده hiv مدت زمان پارگی پرده های جنینی در هنگام زایمان (intrapartum) باید به حداقل برسد .
*همه زنان حامله باید درباره روش های کاهش خطر کسب عفونت توکسوپلاسما گوندی مورد مشاورا قرار گیرند .
*در زنان حامله ای که عفونت توکسوپلاسما یی می گیرند باید وضعیت جنین از نظر آلودگی مورد بررسی قرار گیرد .
*اگر عفونت مادر زادی توکسوپلاسما گوندی تشخیص داده شد و بیمار می خواهد حاملگی را ادامه دهد باید در مورد وی درمان ضد انگل انجام شود .
*در ایالات متحده cmvشایع ترین عفونت مادر زادی است .
*گرچه در بیماران با آنتی بادی cmvاحتمال دوباره فعال شدن بیماری و در نتیجه آلودگی نوزاد و جود دارد اما شیوع و شدت آلودگی در این موارد کمتر از مواردی اسی که مادر در حین حاملگی مبتلا به عفونت اولیهcmv می شود .
*اولین اپیزود عفونت hsvژنیتال خطر بروز حوادث پری ناتال مثل تولد قبل از ترم تولد با وزن کم و عفونت ژنیتال را افزایش می دهد .
*زنان آلوده بهhsv با ضایعات فعال که در حال زایمانlabor هستند و یا پرده های جنینی آنها در ترم پاره است باید تحت انجام سزارین قرار گیرند .
*آنالوگ های نوکلئوزیدی ممکن است برای کاهش فراوانی دفع ویروس hsv ودر نتیجه کاهش نیاز به انجام سزارین مورد استفاده قرار گیرند .
|
منبع :نشریه مامایی و بیماریهای زنان دنفورث،(جلد اول)
/ک
