سازوکارهای پاسخ به استرس

استرس، بیماری جدید عصر ما، به همان نسبت که بحث‌ها را به خود اختصاص داده، و مطب پزشکان را از بیماران انباشته کرده است، محققان را نیز به خود مشغول داشته است، زیرا پاسخ‌های گوناگونی در مورد ساختمان بدن انسان و ریزه کاری‌های مکانیسم تطبیق انسان با محیط خود را روشن می‌سازد. وقتی استرس ظاهر می‌شود هورمون‌ها به صحنه می‌آیند و مغز رهبری کار را بر عهده می‌گیرد. به راستی استرس چیست؟ استرس اثری است که هر چیز تازه، پیش بینی نشده و غیر منتظره‌ی محیط اطراف، در موجود زنده ایجاد می‌کند. این تعریف می‌تواند به موقعیت‌های بی‌نهایت زیادی اطلاق شود که ساختمان بدن ضمن رو به رو شدن با آن‌ها خود را تطبیق می‌دهد یعنی به آن‌ها پاسخ می‌گوید بدون آن که طرز کار خوب خود را به مخاطره بیاندازد.
بر عکسِ گیاهان که تماماً تابع شرایط محیطند، جانوران پست که تقریباً به همان نسبت تابعند، نمی‌توانند شرایط تغذیه و آب و هوای اطراف خود را تغییر دهند بدون آن که زندگیشان در مخاطره افتد. انسان در برابر اشیاء، موجودات و حتی احتیاجات شخصی خود به حداکثر آزادی دست یافته است. به عبارت دیگر مکانیسم زیستی-عصبی او قادر است با هر وضع تطبیق یافته و به او امکان دهد که به هر استرس فیزیکی و روانی پاسخ دهد. پاسخ‌ها به استرس‌های مختلف، همگی طبق یک طرح، سازمان داده می‌شوند و این موضوع را کلودبرنار، زیست شناس بزرگ، در بیش از یک قرن قبل دریافته بود. ساختمان بدن، هر چه که پیش آید، ضمن جمع آوری انرژی لازم برای فرایند تطبیق، تعادل خود را حفظ می‌کند. جمع‌آوری انرژی عموماً به تلاش‌های گوناگون در محل‌های متفاوت نیاز دارد. مثلاً اگر واکنشی که استرس تولید می‌کند، فرار یا مبارزه باشد، تغییرات اصلی تطبیق در ماهیچه‌ها، قلب و عروق ایجاد می‌شود. به عکس، اگر بدن انسان با یک حمله‌ی میکروبی رو به رو شود نخست سیستم دفاع ایمنی به حرکت در می‌آید، و سرانجام اگر استرس به دلیل تنبیه اخلاقی باشد، سیستم عصبی به جنب و جوش می‌افتد.
پیش از هر چیز باید تأکید کرد که استرس الزاماً یک عارضه‌ی حزن انگیز نیست. حتی به هم خوردنِ درب، خواندنِ یک نامه‌ی دوستانه، حرکتِ ساده‌ی تغییر حالت نشسته به ایستاده نیز برای متخصص فیزیولوژی به منزله‌ی استرس هستند، زیرا هر یک از این حالات، تطبیق زیستی بدن انسان را می‌طلبد. بقای انسان از ایام گذشته تا به امروز به این نیروی تطبیق بستگی داشته است، به همین دلیل، بررسی استرس محققان را به خود مشغول می‌دارد. در ابتدای قرن نوزدهم، تظاهرات تأثر قوی تعریف شده و مشخصات خودکار و اجباری استرس در حیوان مشاهده شده است، چیزهایی مثل موی بر تن راست شدن، بزرگ شدن مردمک چشم، بالا رفتن فشار سرخ رگی، تند شدن آهنگ کار قلب و ریه، بالا رفتن قند خون، و ....
باری، در سال 1895 میلادی دو نفر امریکایی به نام‌های اُلیور و شافر اعلام کردند که با تزریق مقدار بسیار کمی از یک غده‌ی کوچک روی کلیه (غده‌ی فوق کلیوی) می‌توان همین حالات را در موش‌ها و گربه‌ها مشاهده کرد بدون آن که مورد حمله‌ی استرس قرار گیرند. کمی بعد، ماده‌ای که سبب فعالیت‌های مورد بحث می‌شد از این غده جدا شد و اپینفرین نام گرفت که امروزه آدرنالین نامیده می‌شود. حوالی سال 1900 میلادی الیوت اثرات این ماده را با اثراتی که از تحریک اعصاب سمپاتیک حاصل می‌شود مقایسه کرد الیوت کشف کرد که عمل اعصاب سمپاتیک روی اندام‌ها (تند زدن قلب، انقباض روده‌ها، افزایش فشار سرخ رگی به دلیل انقباض رگ‌های خونی و غیره) در اثر ترشح ماده‌ای مشابه آدرنالین میان اعصاب اندام‌ها صورت می‌گیرد. این هورمون، نور آدرنالین بود که در آن هنگام هنوز کشف نشده بود. چند سال بعد، یک داروساز آلمانی آزمایشی انجام داد که بعدها مشهور شد. او دو قلب قورباغه را در حالت زنده در مایع دو ظرف متفاوت ولی مرتبط قرار داد، به وسیله‌ی جریان برق، اعصاب شتاب دهنده‌ی یکی از قلب‌ها را تحریک کرد و دید که قلب دیگر نیز کمی پس از قلب اول با آهنگ تندتری می‌زند. ماده‌ای که اعصاب سمپاتیک قلب اول ترشح کرده بودند در مایع منتشر شده و به قلب دوم رسیده بود. این ماده همان نور آدرنالین بود. در سال 1911 میلادی، کائن امریکایی مجموعه اعمالی را که به بدن اجازه می‌دهد تعادل زیستی خود را حفظ کند و در برابر تحریکات محیطی نیز واکنش نشان دهد، هومئوستازی نام نهاد و نقش عمده‌ی اعصاب سمپاتیک و غدد فوق کلیوی را در این مورد آشکار کرد. او همراه با لاپاز، این آزمایش را انجام داد: گربه‌ها را مقابل سگ‌هایی بردند که از شدت خشم پارس می‌کردند. سپس خونشان را آزمایش کردند. مشاهده شد که میزان آدرنالین در آن‌ها به نحوی غیر عادی افزایش یافته است. پس از آن که غده‌ی فوق کلیوی برخی از گربه‌ها را خارج کردند، آزمایش تکرار شد. این بار هیچ گونه تغییری در میزان آدرنالین خون مشاهده نشد.
سرانجام حوالی جنگ جهانی دوم، سیلی در کانادا آشوب‌هایی را که استرس در دراز مدت در انسان ایجاد می‌کند کشف کرد و آن را آثار عمومی تخریب نام نهاد. این آثار چه در اثر ترشح آدرنالین ایجاد شود و چه در اثر تزریق بخشی از غده‌ی فوق کلیوی، سه مرحله دارد: در مرحله‌ی نخست یا واکنش آژیری، در نوجوان‌ها انهدام تیموس و در فرد بالغ تخریب سلول‌های خونی لنفوئید مسئول ایمنی دیده می‌شود. زخم لوله‌ی گوارش و کاهش حجم غدد فوق کلیوی نیز بر آن افزوده می‌گردند. در مرحله‌ی دوم یا مرحله‌ی مقاومت، سیستم‌های دفاعی متشکل می‌شوند، غدد فوق کلیوی وزن و حجم عادی می‌یابند و ترشحاتشان به حد اکثر می‌رسد. سرانجام اگر استرس ادامه یابد، مرحله‌ی ضعف قوا فرا می‌رسد.

نقش غده‌های فوق کلیوی

در تحقیقات انجام شده در نیمه‌ی دوم قرن بیستم میلادی، محققان بیش‌تر متوجه طرز کار غدد فوق کلیوی و ارتباطشان با سایر غدد و سیستم عصبی و بیوشیمی ترشحات شدند. هر یک از غده‌های فوق کلیوی که در انسان بالای هر کلیه قرار دارند از دو قسمت کاملاً متمایز تشکیل شده‌اند چنان که گویی از دو غده صحبت می‌شود: قسمت قشری و قسمت میانی: 1- قسمت میانی یا مدولا از لحاظ منشأ جنینی، هم‌زمان با سیستم اعصاب سمپاتیک تشکیل می‌شود. این قسمت، از سلول‌های بزرگی به نام کرومافین تشکیل شده است که در مقابل اسید کرومیک به رنگ قهوه‌ای تیره در می‌آیند. رشته‌های عصب سمپاتیک که از نخاع خارج می‌شوند، اعصاب اسپلانکنیک را تشکیل داده به سلول‌ها می‌پیوندند. معمولاً سیستم سمپاتیک از رشته‌هایی تشکیل می‌شود که تقریباً در تمام طول نخاع از آن خارج می‌شوند و به سلول‌های عصبی می‌پیوندند که به صورت گروهی گانگلیون در اطراف ستون فقرات قرار دارند. نرون‌های گروهی به نوبه‌ی خود رشته‌هایی از خود خارج می‌کنند که اعصاب سمپاتیک را تشکیل می‌دهند و تا رگ‌ها و امعا و احشا می‌رسند. وقتی رشته‌ی خارج شده از نخاع مورد تحریک قرار گیرد (تحریک از مغز، به ویژه از هیپوتالاموس، وارد نخاع شده و به این رشته‌ها می‌رسد) در محل پیوستن به گانگلیون، استیل کولین آزاد می‌کند. اما رشته‌ای که از گانگلیون خارج می‌شود، به هنگام تحریک در محل پیوستن به امعا و احشا، نورآدرنالین ترشح می‌کند. استیل کولین و نورآدرنالین در این حال پیامبر یا منتقل کننده‌ی عصبی بوده، تأثیر عصبی را از رشته به گانگلیون و از عصب سمپاتیک به امعا و احشا منتقل می‌نماید. طبق این تعریف، سلول‌های کرومافین و قسمت میانی غده‌ی فوق کلیوی همان نقش سلول‌های عصب گانگلیون را ایفا می‌کند. وقتی اعصاب اسپلانکنیک، که قابل تشبیه به رشته‌های پیش از گانگلیون هستند، تحریک گردید، استیل کولین آزاد شده، روی گیرنده‌های استیل کولین که در غشاء سلول‌های کرومافین پخش شده‌اند می‌چسبد. این سلول‌ها، اقدام به پخش آدرنالین و نورآدرنالین (که جزء کاتکولامین‌ها هستند)، که از غده خرج می‌شوند، در رگ‌ها می‌کنند. بنا بر این، قسمت میانی غده‌ی فوق کلیوی به یک گانگلیون سمپاتیک قابل تشبیه است که مواد خود را مستقیماً در خون می‌ریزد. 2- قسمت قشری فوق کلیوی یا کورتکس. این لفاف محیطی فوق کلیوی یک سلسله هورمون سازنده‌ی استروئید به نام هورمون‌های کورتیکوئید ترشح می‌کند که از آن جمله می‌توان کورتیزون را نام برد، دارویی که خصوصیات درمانی آن شناخته شده است. این هورمون‌ها، هورمون‌های استرس هستند و در اثر تحریکات عصبی آزاد نمی‌شوند بلکه در اثر پاسخ به حضور یک هورمون دیگر ترشح می‌گردند و آن آدرنوکورتیکوتروپ ACTH است که از هیپوفیز قدامی ترشح می‌شود. هورمون اخیر هم‌چون همه‌ی هورمون‌های هیپوفیز قدامی در اثر هورمون‌های هیپوتالاموس CRF ترشح می‌شود. هورمون CRF را نرون‌های خاصی از هیپوتالاموس ترشح می‌کنند که ساخته شدن ACTH را در هیپوفیز قدامی به دنبال دارد و در خون وارد گشته به قسمت قشری غده‌ی فوق کلیوی می‌رسد و انتشار کورتیکوئیدها را باعث می‌گردد.

فرضیه‌ی کوپلان فرانسوی

تا مدت‌ها، پاسخ‌هایی را که به استرس داده می‌شد از عمل هم‌زمانِ سه سیستم می‌دانستند: 1- سیستم‌های عصبی سمپاتیک محیطی. در مغز، علامت استرس، کار غده‌ی هیپوتالاموس را تسریع می‌کند. این علامت از راه نخاع به رشته‌های عصبی و سپس به گانگلیون سمپاتیک و اعصاب سمپاتیک می‌رسد و در انتهای این اعصاب، نورآدرنالینی آزاد می‌شود که روی همه‌ی امعا و احشا اثر می‌گذارد تا بتوانند در عمل ضد استرس شرکت کنند. 2- سیستم سمپاتیک میانی غده‌ی فوق کلیوی. این قسمت که در اثر اعصاب اسپلانکنیک فعال می‌شود آدرنالین و نورآدرنالین را در خون آزاد می‌کند تا به همه‌ی ماهیچه‌ها، امعا و احشا و غیره برسد. 3- سیستم قشری فوق کلیوی. فعال شدن هیپوتالاموس، هیپوفیز و غده‌ی فوق کلیوی، آزاد شدن کورتیکوئیدها در خون را به دنبال دارد. آن‌ها نیز به امعا و احشا رسیده، بر متابولیسم سلول‌ها اثر می‌گذارند، حتی به مغز و هیپوتالاموس رسیده، آزاد شدن CRF را متوقف می‌سازند و به این ترتیب، ترشحات گذشته را تنظیم می‌نمایند.
این طرح، فقط تصویری تقریبی از واقعیت را به دست می‌دهد. به خصوص که در مورد تغییرات بی‌نهایت دقیق تطبیق‌های فیزیکی، چندان روشن کننده نیست. طبق آخرین اکتشافات، امروزه می‌دانیم که میان سیستم‌های متفاوت وابستگی‌هایی وجود دارد که متقابلاً موجب هماهنگی‌شان می‌شود و در واقع ما نه با سه سیستم متفاوت بلکه با یک سلسله اعمال وسیع سر و کار داریم که با ظرافت هم آهنگ شده، به واکنش‌های ما غنا می‌بخشند. یکی از نخستین اکتشافات که برداشت کلاسیک را در باره‌ی سه سیستم مورد سؤال قرارداده بود ارتباطات میان دو قسمت غده‌ی فوق کلیوی بود. کوپلان فرانسوی در حیواناتی که غده‌ی فوق کلیوی‌اشان مانند انسان از دو قسمت میانی و قشری ساخته شده است مشاهده کرد که قسمت میانی، آدرنالین ترشح می‌کند، در حالی که حیواناتی هم چون قورباغه یک غده‌ی کورتیکوئیدی دارند که از سلول‌های کرومافین جدا هستند و سلول‌های مذکور فقط نورآدرنالین ترشح می‌نمایند. پس تولید آدرنالین با همسایگی سلول‌های کرومافین و سلول‌های ترشح کننده‌ی کورتیکوئید ارتباط دارد. این فرضیه به وسیله‌ی دو محقق امریکایی مورد تأیید قرار گرفت. آنان ثابت کردند که کورتیکوئیدها پیش از نفوذ در موی رگ‌ها و جریان خون به مجاورت سلول‌های کرومافین می‌آیند. غشاء سلول‌های کرومافین گیرنده‌های کورتیکوئیدی دارد که آن‌ها را نخستین هدف کورتیکوئیدها قرار می‌دهند. کورتیکوئیدها مسئول سنتز PNMT (فنیل اتانل آمین – N متیل ترانسفراز) هستند که آنزیمی است مسئول تبدیل نور آدرنالین به آدرنالین. وقتی گیرنده‌های کورتیکوئیدی به وسیله‌ی مولکول‌هایشان فعال می‌شوند، به نوبه‌ی خود فرایند رونویسی ژن تولید کننده‌ی PNMT را به وسیله‌ی RNA پیامبر سبب می‌شوند. کارخانه‌ی سلولی به ساختن این آنزیم مشغول می‌گردد و این آنزیم، نور آدرنالین را به آدرنالین تبدیل می‌کند.
نقش کورتیکوئیدها در تولید آدرنالین آن قدر مهم است که اگر هیپوفیز قدامی حیوان را از بین ببریم و او را از ترشح ACTH و در نتیجه کورتیکوئیدها محروم سازیم، آزاد شدن آدرنالین به هنگام استرس‌های تجربی را جذب کرده‌ایم. (یکی از استرس‌های تجربی که غالباً انجام می‌شود آن است که موش را به وسیله‌ی یک گیره بی‌حرکت می‌کنند. او دردی احساس نمی‌کند ولی می‌ترسد و برای رهایی مبارزه می‌کند و در نتیجه دو استرس فیزیکی و روانی در او ایجاد می‌شود.)
دومین کشف اخیر مربوط به نقش نور آدرنالین و آدرنالین و مکانیسم سنتزشان است. آدرنالین تواناترین عامل ایجاد تغییرات زیستی برای پاسخ به استرس است. اگر خواسته فوریت کم‌تری داشته باشد، ترشح نور آدرنالین کافی است. آنزیم‌های لازم برای تهیه‌ی نور آدرنالین عبارتند از TH (تیروزین هیدروکسیلاز) و DBH (دوپامین بتا هیدروکسلاز). این آنزیم‌ها به وسیله‌ی آزاد شدن استیل کولین که از رشته‌های سمپاتیک اسپلانکنیک ترشح می‌شوند، فعال می‌گردند. آنزیم TH، فعالیت DBH را به دنبال داشته که نور آدرنالین به وجود می‌آورد. مقدار TH حاضر بستگی به مقدار DBH سنتز شده دارد. نقش TH اساسی است و در سنتز آن دو حالت پیش می‌آید: به هنگام استرس کوتاه مدت، سلول‌های کرومافین اثری تولید می‌کنند که مولکول‌های TH ذخیره شده در سلول‌ها را به آسانی فعال می‌کند. به عکس، در استرس‌های دراز مدت، افزایش مولکول‌های TH مشاهده می‌گردد. در این صورت شاهد نئوسنتز یا به وجود آمدن مجدد آنزیم خواهیم بود.
اگر رشته‌های سمپاتیک یک حیوان را قطع کنیم هیچ گونه تغییری در فعالیت TH و DBH دیده نمی‌شود و با استفاده از ذخیره‌ی این دو آنزیم در سلول‌های کرومافین، ساخته شدن مقدار کمی از کاتکولامین‌ها (دوپامین و نورآدرنالین) ادامه یافته، احتیاجات عادی بدن تأمین می‌شود. اما اگر حیوان دچار یک استرس شدید شود ذخایر آنزیم‌ها بلافاصله به پایان می‌رسد بدون آن که قدرت دوباره سازی داشته باشد، درنتیجه سلول‌های کرومافین نمی‌توانند تولید کاتکولامین را افزایش دهند و فقط با استفاده از استیل کولین می‌توان به افزایش آنزیم‌ها پرداخت و پاسخی برای تطبیق با استرس یافت. اگر سیستم سمپاتیک نقشی اساسی در فعالیت و سنتز TH دارد، تنها تحریک کننده‌ی این آنزیم‌ها با منشأ کاتکولامین نیست. مکانیسم‌های پاسخ به استرس فوق العاده پیچیده‌اند. به این ترتیب، در موشی که هیپوفیزش داغان شده است، کاهش تدریجی TH و DBH دیده می‌شود. به عکس، اگر به حیوان ACTH یا یک هورمون از قسمت قشری غده‌ی فوق کلیوی، مثل دکسامتازون،تزریق شود، آنزیم‌ها تمام اثر خود را بروز می‌دهند. بنا بر این واضح است که کورتیکوئیدها خود در فعالیت آنزیم‌های TH و DBH و در نتیجه سنتز کاتکولامین‌ها مؤثرند.
در کارهایی که در دهه‌های اخیر انجام شده است با استفاده از تکنیک علامت گذاری مولکول‌ها، اثر کورتیکوئیدها در آنزیم‌ها تصریح شد: در حالی که آزاد شدن استیل کولین از اعصاب اسپلانکنیک، باعث ساختن مولکول‌های جدید آنزیم می‌شود، کورتیکوئیدها کاهش این مولکول‌ها را متوقف می‌سازند و این دو عمل مکمل یک دیگرند. به طور خلاصه، هر استرسی افزایش تولید کاتکولامین را به دنبال دارد که به این ترتیب صورت می‌گیرد: 1- سیستم سمپاتیک فعال کننده‌ی اصلی برای سنتز کاتکولامین و TH است. این آنزیم دارای نقش تعیین کننده‌ای است. 2- آنزیم DBH کار TH را در تهیه‌ی نور آدرنالین دنبال می‌کند. فعالیت و سنتزش به وسیله‌ی سیستم سمپاتیک و کورتیکوئیدها هماهنگ می‌شوند. 3- آنزیم سوم، PNMT، به وسیله‌ی عمل کورتیکوئیدها، نور آدرنالین را به آدرنالین تبدیل می‌کند.
منبع: راسخون