یک ترکیب دارویی امیدبخش برای کوچک کردن کیست‌های کلیه

«بیماری کلیه پلی‌کیستیک اتوزومی غالب»(ADPKD)، شایع‌ترین شکل بیماری کلیه پلی‌کیستیک است که می‌تواند به بزرگ شدن کلیه و در نهایت از دست رفتن عملکرد آن منجر شود.

به گزارش ایسنا، این بیماری بیش از 12 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد و بسیاری از بیماران با رسیدن به 60 سالگی، به دیالیز یا پیوند کلیه نیاز پیدا می‌کنند.

به نقل از ام‌آی‌تی نیوز، اکنون پژوهشگران دانشگاه «ام‌آی‌تی»(MIT) و دانشکده پزشکی «دانشگاه ییل»(Yale University) دریافته‌اند ترکیبی که در ابتدا به عنوان یک درمان بالقوه سرطان ارائه شده بود، نویدبخش درمان ADPKD است.

این دارو با بهره‌برداری از آسیب‌پذیری سلول‌های کیست کلیه در برابر استرس اکسیداتیو کار می‌کند. استرس اکسیداتیو، وضعیتی از عدم تعادل بین رادیکال‌های آزاد آسیب‌رسان و آنتی‌اکسیدان‌های سودمند است.

پژوهشگران در بررسی روی دو موش مبتلا به این بیماری دریافتند که این دارو به طور چشمگیری کیست‌های کلیه را بدون آسیب رساندن به سلول‌های سالم کلیه کوچک می‌کند.

«بوگدان فدلس»(Bogdan Fedeles) دانشمند پژوهشی و مدیر برنامه «مرکز علوم بهداشت زیست‌محیطی» دانشگاه ام‌آی‌تی و پژوهشگر ارشد این پروژه گفت: ما معتقدیم که این ترکیب، پتانسیل لازم را در تأثیرگذاری و ارائه دادن یک الگوی درمانی متفاوت برای این بیماری مهم دارد.

سلول‌ها تحت استرس

بیماری ADPKD معمولا به کندی پیشروی می‌کند. این بیماری اغلب زمانی تشخیص داده می‌شود که بیماران در 30 سالگی هستند و معمولا تا زمانی که بیماران به 60 سالگی نرسند، اختلال جدی را در عملکرد کلیه پدید نمی‌آورد.

تنها دارویی که برای درمان این بیماری مورد تایید «سازمان غذا و داروی آمریکا»(FDA) قرار دارد، «تولواپتان»(Tolvaptan) است. این دارو، رشد کیست‌ها را کند می‌کند اما عوارضی دارد که شامل تکرر ادرار و آسیب احتمالی کبد هستند.

«جان اسیگمن»(John Essigmann) استاد مهندسی زیستی و شیمی دانشگاه ام‌آی‌تی و کارکنان آزمایشگاه او در ابتدا قصد نداشتند بیماری کلیه پلی‌کیستیک را مطالعه کنند. این پژوهش جدید با کار کردن روی داروهای جدید سرطان آغاز شد.

«رابرت کروی»(Robert Croy) دانشمند پژوهشی دانشگاه ام‌آی‌تی و از پژوهشگران این پروژه، نزدیک به 25 سال پیش ترکیباتی را طراحی کرد که حاوی یک عامل آسیب‌رسان به DNA به نام «آنیلین موستارد»(Aniline Mustard) هستند. این عامل می‌تواند به بروز مرگ سلولی در سلول‌های سرطانی منجر شود.

در اواسط دهه 2000، فدلس که در آن زمان دانشجوی آزمایشگاه اسیگمن بود، همراه با اسیگمن و کروی کشف کرد که این ترکیبات علاوه بر آسیب رساندن به DNA، به واسطه تداخل یافتن با میتوکندری‌ها باعث ایجاد استرس اکسیداتیو می‌شوند.

سلول‌های تومور به دلیل متابولیسم غیرطبیعی خود در حال حاضر تحت استرس اکسیداتیو قرار دارند. هنگامی که آنها در معرض این ترکیبات موسوم به ترکیبات «11بتا»(11beta) قرار می‌گیرند، با ایجاد تداخل بیشتر به کشتن سلول‌ها کمک می‌کنند. در پژوهشی که در سال 2011 منتشر شد، فدلس گزارش داد که درمان با ترکیبات 11بتا به طور قابل توجهی رشد تومورهای پروستات کاشته‌ شده در موشها را سرکوب می‌کند.

فدلس با برادرش «سورین فدلس»(Sorin Fedeles) گفت‌وگو کرد که در مورد بیماری کلیه پلی‌کیستیک مطالعه می‌کند. این گفت‌وگو آنها را به سوی این نظریه سوق داد که ترکیبات مورد نظر ممکن است گزینه‌های خوبی برای درمان کیست کلیه باشند.

در آن زمان، پژوهش‌ در مورد ADPKD آغاز شد تا نشان دهد که سلول‌های کیست کلیه نیز به دلیل متابولیسم غیرطبیعی مشابه سلول‌های سرطانی، استرس اکسیداتیو را تجربه می‌کنند.

بوگدان فدلس گفت: ما در مورد مکانیسمی صحبت ‌کردیم که نشان دهد چه دارویی برای بیماری کلیه پلی‌کیستیک خوب است و شواهدی را داشتیم که نشان می‌دادند ترکیبات مورد استفاده من ممکن است واقعا بر ADPKD تأثیر بگذارند.

ترکیبات 11بتا با مختل کردن توانایی میتوکندری برای تولید مولکول‌های ATP عمل می‌کند که سلول‌ها آنها را برای ذخیره کردن انرژی به کار می‌برند و همچنین، یک کوفاکتور به نام NADPH که می‌تواند به عنوان یک آنتی‌اکسیدان برای یاری دادن سلول‌ها در خنثی کردن رادیکال‌های آزاد مضر عمل کند.

سلول‌های تومور و سلول‌های کیست کلیه به دلیل استرس اکسیداتیو که در معرض آن قرار می‌گیرند، تمایل دارند سطوح بیشتری را از رادیکال‌های آزاد تولید کنند. هنگامی که این سلول‌ها در معرض ترکیبات 11بتا قرار می‌گیرند، استرس اکسیداتیو بیشتر آنها را تحت فشار قرار می‌دهد.

اسیگمن گفت: کمی استرس اکسیداتیو مشکلی ندارد اما سلول‌های کیست آستانه پایینی را برای تحمل آن دارند. اگرچه سلول‌های طبیعی از درمان جان سالم به در می‌برند اما سلول‌های کیست به دلیل فراتر رفتن از آستانه تحمل می‌میرند.

کوچک کردن کیست‌ها

پژوهشگران با استفاده از دو مدل موش متفاوت مبتلا به ADPKD نشان دادند که «11بتا-دی‌کلرو»(11beta-dichloro) می‌تواند اندازه کیست‌های کلیه را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و عملکرد کلیه را بهبود ببخشد.

همچنین، پژوهشگران یک نسخه بی‌ضررشده را از ترکیب «11بتا-دی‌پروپیل»(11beta-dipropyl) تولید کردند که هیچ گونه توانایی مستقیمی را در آسیب رساندن به DNA ندارد و می‌تواند برای استفاده شدن در انسان ایمن‌تر باشد. آنها این ترکیب را روی مدل اولیه PKD آزمایش کردند و دریافتند که به اندازه 11بتا-دی‌کلرو موثر است.

در همه آزمایش‌ها، سلول‌های سالم کلیه تحت تأثیر درمان قرار نگرفتند. به گفته پژوهشگران، دلیل این است که سلول‌های سالم برخلاف سلول‌های بیمار که به شدت مستعد هرگونه اختلال جدید هستند، می‌توانند در برابر افزایش اندک استرس اکسیداتیو مقاومت کنند.

این درمان علاوه بر بازگرداندن عملکرد کلیه، سایر ویژگی‌های بالینی ADPKD را نیز بهبود بخشید. نشانگرهای زیستی التهاب بافت و فیبروز در موش‌های تحت درمان، در مقایسه با موش‌های گروه کنترل‌شده کاهش یافتند.

همچنین، نتایج این آزمایش‌ها نشان می‌دهند که درمان با ترکیبات 11بتا هر چند ماه یک بار یا حتی یک بار در سال می‌تواند پیشروی بیماری را به طور قابل توجهی به تاخیر بیندازد و در نتیجه، نیاز را به درمان‌های ضد تکثیر مداوم و سنگین مانند تولواپتان از بین ببرد.

پژوهشگران اکنون امیدوارند که آزمایش‌های بیشتری را روی 11بتا-دی‌پروپیل انجام دهند و راه‌هایی را برای تولید آن در مقیاس بزرگ‌تر ارائه کنند. همچنین، آنها قصد دارند ترکیبات مرتبطی را کشف کنند که می‌توانند گزینه‌های دارویی خوبی برای PKD باشند.

این پژوهش در مجله «PNAS» به چاپ رسید.