مولتی پلی اسکلروزیس

دکتر محمد وجگانی؛ ایمونولوژیست

 

 

مولتی پلی اسکلروزیس یک بیماری التهابی سیستم اعصاب مرکزی (CNS) است که معمولا در سنین 20 تا 40 سالگی تظاهر می‌کند.

این بیماری باعث کاهش طول عمر نمی‌شود، اما صرف نظر از ضایعه‌ای که در سنین جوانی ایجاد می‌کند، از جنبه‌های اقتصادی – اجتماعی اهمیت دارد.

این بیماری دو شکل اصلی دارد؛ یکی عودکننده- تخفیف‌یابنده (RR-MS) که شایع‌ترین نوع بیماری است (85 تا 95 درصد) و خانم‌ها دو برابر آقایان به آن مبتلا می‌شوند.

این شکل از بیماری متعاقبا به نوع پیشرونده ثانویه (SP-MS) تبدیل می‌شود. شکل دوم، بیماری پیش‌رونده دائمی است که به آنن پیش‌رونده اولیه (PP-MS) نیز می‌گویند و حدود 10 تا 15 درصد موارد بیماری را تشکیل می‌دهد.

روشن نیست که عامل بروز این اشکال متفاوت بیماری چیست. یکی از نکات مهم این است که در بیماری MS بایستی به ویژگی‌های خاص بافت CNS و نقش آن در ایجاد بیماری نیز توجه شود.

اتیولوژی: زمینه ایمونولوژیک

تاکنون اتیولوژی MS ناشناخته باقی مانده است، اما بیماری در افرادی که زمینه ژنتیکی خاص دارند و تحت تاثیر فاکتورهای تحریک‌کننده محیطی قرار می‌گیرند، ایجاد می‌شود.

در واقع در طول دهه‌های گذشته صدها مطالعه، دخالت ژنتیک در این بیماری را مطرح می‌سازند. در اینجا به برخی از اینن مطالعات اشاره خواهد شد.

شیوع MS در جوامع از 60 تا 200 در 100 هزار نفر در اروپای شمالی و آمریکا، تا 6 الی 20 در 100 هزار نفر در ژاپن (منطقه کم خطر) متفاوت است.

مطالعات جمعیتی، خانوادگی و بررسی بر روی دوقلوها، همگی حاکی از آن است که MS در بین اعضای خانواده‌های خاص افزایش می‌یابد.

مولکول‌های HLA-DR و DQ مهم‌ترین فاکتورهای خطر ژنتیکی در این بیماری محسوب می‌شوند.

اطلاعات مولکولی ما در مورد اینکه ژن‌های کلاس HLA-III چطور خطر ابتلا به MS یا سایر بیماری‌های خودایمن را افزایش می‌دهند بسیار ناچیز است؛ اما مکانیزم‌های احتمالی عبارتند از:

1) مولکول‌های مذکور دارای ویژگی اتصالی خاصی هستند که منجر به عرضه ترجیحی یک دسته خاص از پپتیدهای خودی می‌شوند (نظیر پپتیدهای میلین در MS).

2) برخی معتقدند که این حالت (وضعیت 1) به خاطر اختلال در گزینش منفی تیموسی سلول‌های T ضدخودی است. موش‌های  NOD دیابتی و MHC-II اختصاصی آنها (I-ANOD) نمونه‌ای از این مواردند.

3) هم سکانس پلی مرفیک TCR، هم اسیدهای آمینه پپتیدهای آنتی ژنتیک شناسایی شونده توسط TCR، می‌توانند موجب گزینش مجموعه سلول‌های T مستعد خودایمنی شوند.

4) عرضه ژن‌ها وپروتئین‌های یک یا چند آلل DR و DQ در CNS افزایش یافته، عرضه آنتی‌ ژن را افزایش می‌دهند.

5) ممکن است با دخالت پروتئازهایی که در فراوری آنتی ژن دخالت دارند یا مولکول‌های غیرپلی‌مرفیک کلاس II، نظیر HLA-DO یا HLA-DM، عرضه برخی آنتی‌ژن‌ها توسط مولکول‌های خاص DR صورت پذیرد.

6) ممکن است دخالت مولکول‌های HLA-II منجر به پیام‌های داخل سلولی نظیر آنرژی (که در بیماران خودایمن مختل است) گردد.

7) در برخی بیماران مولکول‌های HLA-I به طور مستقل از کلاس II عمل می‌کنند. این حالت از طریق مکانیزم‌های متفاوت از جمله سلول‌های NK حاصل می‌شود.

کاهش تعداد مولکول‌های HLA-I دخیل در MS، نفوذ سلول‌های TCD8+ در CSF و پلاسما و عرضه بیشتر HLA-II در مغز این بیماران، ضرورت مطالعه بیشتر در این خصوص را گوشزد می‌کند.

سایر ژن‌های پرخطر:

با توجه به مطالعات انجام‌شده، به نظر می‌رسد که IL-I0Rα, CCR2 و FasL باعث ایجاد محافظت در مقابل بیماری شوند؛ اما IFNy, IL-IRβ, IL-4Rα, IL-10, CCR5 رسپتور ویتامین D و رسپتور استروژن حامل ژن خطر باشند. بدیهی است مطالعات بیشتری در این زمینه باید انجام گیرد.

مطالعات ژنومی

در سال‌های اخیر توجه بسیاری از محققان به جای پلی مرفیسم ژنی به چگونگی بروز فعالیت ژن‌‌ها معطوف شده است.

گسترش روش‌های مبتنی بر میکروآری که امکان بررسی هزاران ژن در یک آزمایش را فراهم می‌آورد، یک فرصت ارزشمند محسوب می‌شود.

محققان مختلفی از روش میکرواری برای مطالعه الگوی بیان ژن‌ها در بافت مغز و خون محیطی بیماران MS استفاده نموده‌اند.

برای مثال، در یکی از این مطالعات افزایش نسخه‌برداری از ژن‌ها MHC II، کمپلمان، ژن‌های سلول‌های T و B، ژن برخی سیتوکاین‌ها (IL-17) و رسپتور آنها (IL-1R)،، رسپتور TNFP75 و... مشاهده شده است.

در این حال اغلب ژن‌های نرون‌های و پروتئین‌های میلین کمتر بارز می‌شوند.

فاکتورهای غیرژنتیک در اتیولوژی بیماری:

وقوع نسبتا پایین MS در دوقلوهای همسان، حاکی از دخالت فاکتورهای غیرژنتیک در اتیولوژی بیماری است.

از بین فاکتوهای محیطی، هم عوامل عفونی و هم نحوه زندگی در بروز بیماری موثرند.

اینکه میزان ابتلای خانم‌ها به بیماری تقریبا دو برابر آقایان است، نقش عوامل هورمونی را نیز مطرحح می‌کند. در این رابطه موارد زیر مطرح‌اند:

1) پایین بودن میزان عود MS در طول بارداری و تشدید آن پس از این دوره

2) وخیم‌تر شدن وضعیت بیماری در طول دوره قاعدگی

3) ارتباط استرادیول بالا و پروژسترون پایین با علائم MRI

4) اختلاف جنسیت در EAE و اثر محافظتی پروژسترون

5) آثار درمانی استرادیول در RR-MS

مکانیزم دقیقی که هورمون‌های جنسی ممکن است بر حساسیت ابتلا به MS تاثیر بگذارند شناخته نشده است؛ اما تاثیر استروژن بر روی تولید سیتو کاین‌های پیش التهابی و اصلاح این وضعیت با آندروژن‌ها می‌تواند یکی از این مکانیزم‌ها باشد.

شواهد زیر موید نقش عوامل محیط در اتیولوژیی MS است.

1) شیب شمال به جنوب شیوع بیماری در نیمکره شمالی نسبت به نیمکره جنوبی

2) اگرچه توزیع MS را تنها با ژنتیک جمعیت نمی‌توان توجیه کرد، اما در نواحی که مهاجرت مردم اروپای شمالی به سمت جنوب را نشان می‌دهد، شیوع بیماری بالاتر است. این میزان در سفیدپوستان خارج اروپا تنها نصف بخش‌های شمالی اروپاست.

3) مطالعات مهاجرت نشان داده که اگر فرد قبل از 15-16 سالگی از نواحی پرشیوع به نواحی کم‌شیوع مسافرت کرده باشد، شیوع بیماری کمتر خواهد بود؛ در حالی که اگر مهاجرت بعد از این سن صورت گرفته باشد، تغییری در شیوع بیماری مشاهده نخواهد شد.

یکی از عوامل احتمالی خطر کاهش مواجه با نور آفتاب است.

اشعه UV ممکن است اثر خود را با تاثیر بر سلول‌های تنظیم‌کننده ایمنی یا بیوسنتز ویتامین را با تاثیر بر سلول‌های تنظیم‌کننده ایمنی یا بیوسنتز ویتامین  D اعمال کند. تولید ملاتونین نیز به مواجهه با نور خورشید بستگی دارد.

فقدان نور خورشید می‌تواند باعث افزیش ملاتونین و در نتیجهه افزایش پاسخ Th1 گردد.

به طور کلی شیوع  MSدر آسیا کم است و بیشترین میزان آن نیز مربوط به ژاپن می‌باشد.

علاوه بر این، در طی دهه‌های گذشته با توسعه اجتماعی – اقتصادی جوامع، میزان شیوع این بیماری افزایش یافته است.

این وضعیت با صنعتی شدن، شهرنشینی، آلودگی هوا، تماس شغلی باا آلاینده‌ها، تغییر در شیوه تغذیه و شیر مادر، استعمال دخانیات، و کاهش مواجهه با اشعه UV در ارتباط است.

بالاخره اینکه، تاخیر یا کاهش مواجهه با عوامل عفونی در کودکی (در کشورهای توسعه یافته) عامل دیگری است که با توجه به فرضیه بهداشت توجیه می‌شود.

بر مبنای این فرضیه، در جمعیت‌هایی که در کودکی تاخیر یا کاهش مواجهه با عوامل عفونی داشته‌اند یک تمایل و افزایش ظرفیتی در پاسخ‌های ایمنی نسبت به ایجاد واکنش‌های خودامین (با واسطه Th1) و آلرژی (با واسطه Th2) مشاهده می‌شود؛ با این حال اثبات این فرضیه مشکل است.

عوامل عفونی به عنوان آغازگر بیماری

عفونت‌های ویروسی و باکتریایی از کاندیدای اصلی محیطی در تحریک MS هستند. مطالعات مختلف حاکی از آن است که عودهای MS اغلب متعاقب عفونت‌های ویروسی اتفاق می‌افتد.

یکی از شواهد عمده در این زمینه مطالعات انجام‌شده بر روی EAE است. تقریبا 100 درصد موش‌های ترانسس ژن، TCR ضدپپتیدهای MBP آنسفالیت‌زا را عرضه می‌کنند؛ به طوری که چنانچه این حیوانات در شرایط غیراستریل قرار گیرند، بیماری EAE در آنها پیشرفت می‌کند.

اتیولوژی ویروسی برخی بیماری‌های مخرب میلین نظیر لکوآنسفالوپاتی پیش‌رونده چندکانونه حاصل از پاپواویروس‌ها، آنسفالیت پس از سرخک و پان انسفالیت حاد اسکلروزان (SSPE) حاصل از آن، آنسفالوپاتی حاصل از HIV یا ویروس هرپس سیمپلکس، دلیل توجه به ویروس‌ها به عنوان عوامل اتیولوژیک MS است.

برخی بیماری‌های مشابه در حیوانات نیز دلایلی بر تقویت این نظریه به شمار می‌روند.

در بین ویروس‌های پاتوژن انسانی آنهایی که مانند رتروویروس‌ها و هرپس ویروس‌ها باعث عفونت پایدار می‌شوند، کاندیدای مناسبی بوده و به طور گسترده در MS مورد مطالعه قرار گرفته‌اند.

ویروس‌های هرپس به دلیل خاصیت نوروتروپیسم و ایجاد عفونت مخفی راجعه، به طور ویژه مورد توجه می‌باشند. هرپس ویروس نوع 6 انسانی (HHV-6) و ویروس اپشتین بار (EBV) کاندیداهای بعدی هستند.

HHV-6 باعث مننگوآنسفالیت می‌شود و شواهد بسیاری نظیر حضور این ویروس درر اولیگودندروسیت‌های پلاک‌های MS (همچنین در بافت‌های سالم مغز)، عفونت آستروسیت‌ها، حضور DNA، IgG و IgM ضد HHV-6 در سرم و  CSF این بیماران، موید نقش این ویروس در بیماری MS است.

وجود دو نوع مختلف از این ویروس ممکن است علت برخی تفاوت‌ها در نتایج مطالعات بر روی این ویروس باشد. EBV نیز با MS در ارتباط است.

در بیماران MS آنتی بادی ضد EBV افزایش یافته و این افراد متناسب با عودهای عفونت مخفی، MS را فعال می‌سازند. IgG ضد EBV در سرم، قبل از حمله MS افزایش نشان می‌دهد و خطر بروز MS در افرادی که در سنین جوانی به EBV مبتلا شده‌اند، بالاتر است.

با توجه به بررسی آنتی‌بادی‌ها درر CSF و اینکه آنسفالیت VZV موجب تخریب میلین می‌شود، ویروس 1 هرپس انسانی (HSV-1) و ویروس آبله مرغان (VZV یا HSV-3) نیز به عنوان عوامل آغازگر مورد توجه قرار دارند.

از باکتری‌ها، کلامیدیا پنومونیه (Cpn) را در MS دخیل می‌دانند. Cpn یک باکتری گرم منفی داخل سولی و پاتوژن شایع دستگاه تنفسی است.

اطلاعات موجود حاکی از آن است که MS به واسطه انواع عفونت‌های میکروبی ایجاد می‌شود؛ ولی با توجه به قانون کخ امکان اینکه یک میکروارگانیزم را مسؤول بروز آن بدانیم مشکل است.

مکانیزم‌ها

چطور عوامل عفونی باعث MS می‌شوند؟

در توجیه این سوال دو تئوری عمده مطرح است:

1- تشابه مولکولی: فعال شدن سلول‌های ضدخودی به دنبال واکنش با آنتی ژن‌های بیگانه که با آنتی‌ژن‌های خودی واکنش متقاطع دارند.

2- فعال شدن ناخودآگاه: بر این اساس به نظر می‌رسد سلول‌های ضدخودی به دنبال التهاب غیراختصاصی که در جریان عفونت به وجود می‌آید، فعال شوند.

فرضیه سومی نیز مطرح است و آن دخالت ترکیبی از این دو حالت در بروز MS می‌باشد.

1- تشابه مولکولی

تشابه مولکولی شامل واکنش سلول‌های T و B با پپتیدها یا شاخص‌های آنتی‌ژنتیک مشترک بین آنتی‌ژن‌های خودی و عوامل عفونی است.

طی گزینش تیموسی، سلول‌های T (با افینیتی متوسط برای آنتی ژن‌های خودی)، گزینش مثبت شده، به بافت‌های محیطی مهاجرت می‌کنند. واکنش متقاطع این سلول‌ها با آنتی‌ژن‌های بیگانه، منجر به فعال شدن آنها طی عفونت، عبور از سد مغزی – خونی، نفوذ به داخل CNS، تخریب بافت وو بروز بیماری خودایمن نظیر MS می‌شود.

برای مثال: MBP آنتی ژن خودی مطرح در MS است. سلول‌های T اختصاصی MBP را، هم از بیماران MS و هم از گروه کنترل می‌توان به دست آورد.

در این حالت، مرحله فعالیت، فنوتیپ التهابی، اویدیتی بالاتر برای آنتی ژن و غلبه سلول‌های خاطره‌ای، بیانگر آن است که این سلول‌ها در طیی عفونت در مقابل آنتی‌ژن‌های مشابه فعال شده‌اند.
به نظر می‌رسد بین آنتی ژن بیگانه و MBP تشابه مولکولی (در حدی که چارچوب تماس MHC-TCR را باعث شود) ضروری است.

2- فعال شدن اتفاقی

مکانیزم فعال شدن اتفاقی یا ناخودآگاه را می‌توان به دو دسته تقسیم کرد:

در صورت اول سلول‌های T ضدخودی از طریق سیتوکاین‌های التهابی، سوپر آنتی‌ژن‌ها و TLRها (به طور غیروابسته به TCR) فعال می‌شوند.

در صورت دوم آنتی‌ژن‌های میزبان به طور چشمگیری مطرح بوده و عوامل عفونی روی سلول‌های APC نقش ادجوانی دارند.

در طی عفونت، انواع سیتوکاین‌های پیش التهابی و کموکاین‌ها تولید می‌شوند. این مواد مدت‌هاست که به عنوان فعال‌کننده‌های اصلی سلول‌های TCD8 اختصاصیی ویروس‌ها و عوامل ایجادکننده خودایمنی مطرح هستند.

اغلب سلول‌های TCD8+ فعال شده، اختصاصی آنتی‌ژن‌های ویروسی‌اند. از آنجایی که سیتوکاین‌ها به تنهایی نمی‌توانند باعث فعال شدن و تمایز سلول‌های T (در غیاب آنتی‌ژن‌های اختصاصی) شوند، به نظر می‌رسد فعال شدن تصادفی نیازمند همکاری چندین مکانیزم برای ایجاد خودایمنی است.

اگرچه در EAE تجویز سیتوکاین‌ها می‌تواند باعث عود بیماری شود، اما گزارش‌های نادری مبنی بر اینکه حضور بیش از حد سیتوکاین‌ها یا کموکاین‌های التهابی موضعی به تنهایی باعث شکست تولرانس در حیوانات سالم شود، وجود دارد.

تولید موضعی IP-10, IL-12, IL-2 در دیابت باعث التهاب می‌شود، ولی به بیماری منجر نمی‌گردد.

تنها تولید بیش از حد IFNy در سلول‌های بتای پانکراس موجب شکست تولرانس نسبت به آنتی ژن‌های خودی و احتمالا موجب افزایش عرضه آنتی‌ژن‌های بافتی می‌شود.

مواجهه با سوپر آنتی ژن‌ها نیز به عنوان یک مکانیزم فعال نمودن ناخودآگاه مطرح است. در EAE، توکسین‌ها از طریق واکنش با سلول‌های Tc اختصاصی MBP (که زنجیره‌های TCRVβ خاصی را بارز می‌کنند) می‌توانند منجر به عود بیماری شوند.

فعال شدن اتفاقی از طریق گروه دیگری از فاکتورهای التهابی و عفونی نظیر TLR شده است.

یکی از آنها لیپوپلی ساکاریدها هستند که به TLR4 متصل شده، موجب پاسخ ایمنی ضدباکتری‌های گرم منفی معمولی نظیر Cpn می‌شوند فعال شدن TLR4 توسط LPS، تولید سیتوکاین‌ها وو متابولیت‌های اکسیژن را افزایش می‌دهد.

در CNS، TLR4 عمدتا بر روی میکروگلیاها (نه آستروسیت‌ها یا اولیگودندروسیت‌ها) ظاهر می‌شود.

درMS واکنش LPS-TLR4 ممکن است در طی عفونت با باکتری‌هایی نظیر کلامیدیا (Cpn) اتفاق بیفتد و موجب فعال شدن مونوسیت‌ها و میکروگلیاها شود (که از آن به عنوان تاثیر ادجوانی بر روی APC یاد می‌کنند).

از سوی دیگر این واکنش در بافت‌های محیطی ممکن است موجب فعال شدن سلول‌های T ضدخودی شود.

مکانیزم دیگر فعال شدن اتفاقی (که به شناسایی اختصاصی توسط TCR بستگی دارد)، هدف قرار گرفتن آنتی‌ژن‌های میزبان، متعاقب آسیب بافتی ویروسی است.

سلول T فعال شدهه اختصاصی ویروس به بافت‌های آلوده مهاجرت و اپی‌تپ‌های ویروسی را شناسایی می‌کند و سلول‌های آلوده را کشته منجر به تخریب بافت‌های خودی و ترشح آنتی ژن‌های بافتی می‌شود.

ظهور آنتی ژن‌های خودی همراه با اثر ادجوانی عوامل عفونی منجر به فعال شدن سلول‌های T ضدخودی و انتشار اپی تپی می‌شود.

این فرایند در موش TMEV که مدل MS است و در آن پاسخ اولیه سلول‌های T اختصاصی ویروسی (به دنبال عفونت پایدار CNS) به پروتئین‌های میلین کشیدهه می‌شود، مشاهده می‌گردد.

گسترش پاسخ سلول T می‌تواند عرضه اپی تپ‌های پنهان را شامل شود. این اپی تپ‌ها معمولا به عنوان اپی تپ‌های غالب ایمونولوژیک پرورده و عرضه نمی‌شوند، اما در شرایط خاص می‌توانند همراه با عفونت‌های ویروسی بارز شوند.

در طی عفونت ویروسی، تولید پروتئین‌های خودی، در بافت‌های آلوده افزایش یافته، APCهای اختصای بافت فعال می‌شود و الگوی تولید پروتئازها در این APCها تغییر کرده، منجر به فراوری اپی تپ‌های پنهان می‌گردد.

شناسایی این اپی تپ‌های پنهان احتمالا در طی فراوری و بروز پاسخ خودایمنیی اهمیت بیشتری می‌یابد.

اخیرا یکی از محققان به نام پندر این طور مطرح می‌کند که MS شبیه برخی بیماری‌های مزمن خود ایمن، حاصل عفونت لنفوسیت‌های B ضدخودی توسط EBV می‌باشد.

براساس این سناریو، سلول B ضدخودی با EBV آلوده شده، تکثیر یافته و به سلول B آلوده به عفونت مخفی تبدیل می‌شود (که به علت بارز ساختن مولکول‌های ضدآپوپتوزی ویروسی) به آپوپتوز مقاوم است.

حضور سلول‌های B آلوده در بافت هدف منجر به تحریک مضاعف سلول‌های T ضدخودی شده، آنها را از گرداب آپوپتوز حاصل از فعال شدن در امان می‌دارد.